FDA-vägledning om att bedöma trovärdigheten för beräkningsmodellering och simulering: Översikt över trovärdighetsbevis | FDA

Innehållsförteckning

Smakämnen Food and Drug Administration (FDA eller byrån), USA:s reglerande myndighet på området för hälsovårdsprodukter, har publicerat ett vägledningsdokument för att bedöma trovärdigheten hos beräkningsmodellering och simulering i inlämningar av medicintekniska produkter.

Dokumentet ger en översikt över tillämpliga myndighetskrav, samt ytterligare förtydliganden och rekommendationer som tillverkare av medicintekniska produkter och andra inblandade parter bör beakta för att säkerställa efterlevnad av dessa.

Samtidigt är bestämmelser i vägledningen till sin rättsliga karaktär icke bindande och de syftar inte heller till att införa nya regler eller införa nya skyldigheter.

Myndigheten anger dessutom uttryckligen att ett alternativt tillvägagångssätt skulle kunna tillämpas, förutsatt att ett sådant tillvägagångssätt är i linje med den befintliga rättsliga ramen och har avtalats med myndigheten i förväg.

Introduktion till trovärdighetsbevis i beräkningsmodellering 

Först och främst nämner myndigheten att i en så sofistikerad sfär av regleringsinlämningar för medicintekniska produkter, "trovärdighetsbevis” verkar vara ett av de viktigaste begreppen.

Som ytterligare förklarats av FDA, täcker den traditionella valideringsaktiviteter, och tar upp alla underlag som stöder tillförlitligheten hos en beräkningsmodell för dess avsedda användningskontext (COU).

Detta spektrum av bevis inkluderar olika verifierings- och osäkerhetskvantifieringsaktiviteter (UQ), som var och en bidrar med unika insikter om modellens trohet.

Syftet med detta är enligt vägledningen inte bara att samla in bevis utan att urskilja och systematiskt kategorisera dem.

En sådan organiserad sammanställning av bevis tjänar till att bedöma modellens trovärdighet, försäkra tillsynsorgan och intressenter om dess precision och tillämpbarhet i kliniska scenarier.

Verifiering och dess kategorier

Verifiering, en kritisk komponent för trovärdighet, är uppdelad i kodverifiering och beräkningsverifiering.

Kodverifiering är en rigorös process som säkerställer att numeriska algoritmer är korrekt implementerade i programvaran, utan fel som kan äventyra den numeriska precisionen.

Den omfattar strikt kvalitetssäkring av programvara och rigorös numerisk kodverifiering, som beskrivs i ASME V&V 40.

Beräkningsverifiering flyttar fokus till uppskattning av numeriska fel i modellutdata, ofta hänförliga till beslut som rumslig diskretisering.

Denna form av verifiering är dynamisk och kan införlivas i alla steg av simuleringen, vare sig det är under validering eller inom COU-specifika simuleringar.

Genom dessa verifieringsprocesser granskas och bekräftas en modells numeriska integritet, vilket lägger grunden för trovärdighet.

Validering och dess roll i att bedöma trovärdighet

Validering skiljer sig från kalibrering, och betonar jämförelsen av modellförutsägelser med data som är oberoende av den som används för att konstruera modellen.

Denna oberoende granskning är vad som stödjer en modells trovärdighet. Som förklarats av myndigheten är validering inte bara en kryssruta utan en omfattande bedömning som sträcker sig till modellens tillämplighet på dess COU.

Detta innebär en tillämplighetsbedömning, som utvärderar relevansen och överförbarheten av valideringsaktiviteter till COU.

Bedömningen säkerställer att skillnader mellan modellens valideringsvillkor och dess praktiska tillämpning inte undergräver valideringens relevans för COU, vilket bibehåller integriteten i modellens trovärdighet.

Osäkerhetskvantifiering och känslighetsanalys 

Enligt vägledningen är UQ avgörande för att uppskatta den osäkerhet som är inneboende i modellutdata. Den tar hänsyn till variationen i indata och de strukturella nyanserna i själva modellen.

UQ är naturligt kopplat till känslighetsanalys (SA), som adresserar inverkan av individuella modellingångar på utdata. SA kan förenkla UQ genom att identifiera vilka ingångar som avsevärt påverkar utdata, och därigenom minska fokus för UQ-insatser.

Det slutliga målet med UQ är dock att kvantifiera osäkerheten i modellens utdata, vilket ger en kvantitativ grund för modellens trovärdighet.

Både UQ och SA kan användas för validering eller COU-simuleringar, vilket understryker deras mångsidighet när det gäller att förbättra modellens tillförlitlighet.

Kategorisering av trovärdighetsbevis 

Kategoriseringen av trovärdighetsbevis i åtta distinkta kategorier tjänar till att systematiskt ordna bevisen som stöder en beräkningsmodell.

Denna struktur hjälper till att organisera bevisen, men den är varken uttömmande eller indikativ för kvaliteten eller rigoriteten hos själva bevisen.

Kategorierna är inte rankade; snarare fungerar de som ett ramverk för att vägleda sammanställningen av bevis, vilket säkerställer en heltäckande och strukturerad presentation i lagstadgade inlagor.

Varje kategori av trovärdighetsbevis definieras av specifika egenskaper och tillämpningssammanhang.

Kodverifieringsresultat (Kategori 1) validerar till exempel frånvaron av fel i den numeriska implementeringen, medan in vivo-valideringsresultat (Kategori 4) validera modellens förutsägelser mot biologiska data från levande organismer.

Tillämpningen av dessa kategorier bidrar till en detaljerad förståelse av vilka typer av bevis som kan styrka en modells trovärdighet.

Regulatorisk inlämning och inkludering av bevis 

Som förklarats av FDA, bör integreringen av trovärdighetsbevis i regulatoriska inlämningar återspegla modellens associerade risk.

Denna vägledning föreskriver inte specifika evidenstyper för inkludering men föreslår ett heltäckande tillvägagångssätt, med hänsyn till faktorer som modelltyp och mognad av modelleringsfältet.

Beviset bör omfatta aspekter som kodverifiering, beräkningsverifiering och validering för att holistiskt representera modellens kapacitet.

Tillämpningen av trovärdighetsbevis exemplifieras genom praktiska fall, såsom i silico-enhetstestning, som kan involvera flera former av trovärdighetsbevis för att underbygga modellens tillämpning.

Dessa exempel belyser den sammanhangsberoende karaktären av bevisurval och vikten av ett skräddarsytt tillvägagångssätt för bevisintegrering i regulatoriska inlämningar.

Slutsats

Sammanfattningsvis är trovärdighetsbevisen väsentlig för att stödja beräkningsmodeller för regulatoriska ändamål. Utvecklare uppmuntras att proaktivt engagera sig i regulatoriska återkopplingsprocesser, såsom Q-inlämningsprocessen, för att säkerställa tillförlitligheten hos den tillämpade metoden.

Källa

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-credibility-computational-modeling-and-simulation-medical-device-submissions

Hur kan RegDesk hjälpa till?

RegDesk är ett holistiskt Regulatory Information Management System som förser medicintekniska produkter och läkemedelsföretag med regulatorisk intelligens för över 120 marknader över hela världen. Det kan hjälpa dig att förbereda och publicera globala applikationer, hantera standarder, köra förändringsbedömningar och få realtidsvarningar om regulatoriska förändringar via en centraliserad plattform. Våra kunder har också tillgång till vårt nätverk av över 4000 efterlevnadsexperter över hela världen för att få verifiering i kritiska frågor. Global expansion har aldrig varit så enkelt.