FDA-richtlijnen voor het beoordelen van de geloofwaardigheid van computationele modellering en simulatie: overzicht van geloofwaardigheidsbewijs | FDA

Inhoudsopgave

De Food and Drug Administration (FDA of de Agency), de Amerikaanse regelgevende autoriteit op het gebied van gezondheidszorgproducten, heeft een richtsnoer gepubliceerd dat gewijd is aan het beoordelen van de geloofwaardigheid van computationele modellering en simulatie bij inzendingen van medische hulpmiddelen.

Het document biedt een overzicht van de toepasselijke wettelijke vereisten, evenals aanvullende verduidelijkingen en aanbevelingen waarmee fabrikanten van medische hulpmiddelen en andere betrokken partijen rekening moeten houden om de naleving ervan te garanderen.

Tegelijkertijd zijn de bepalingen van de richtsnoeren niet-bindend in hun juridische aard, noch zijn zij bedoeld om nieuwe regels in te voeren of nieuwe verplichtingen op te leggen.

Bovendien stelt de autoriteit expliciet dat een alternatieve aanpak kan worden toegepast, op voorwaarde dat een dergelijke aanpak aansluit bij het bestaande wettelijke kader en vooraf met de autoriteit is overeengekomen.

Inleiding tot geloofwaardigheidsbewijs bij computationele modellering 

Allereerst vermeldt de autoriteit dat in zo’n verfijnde sfeer van regelgeving op het gebied van medische hulpmiddelen “geloofwaardigheid bewijslijkt een van de belangrijkste concepten.

Zoals verder uitgelegd door de FDA, heeft het betrekking op traditionele validatieactiviteiten, waarbij elke onderbouwing wordt behandeld die de betrouwbaarheid van een computermodel voor de beoogde gebruikscontext (COU) ondersteunt.

Dit spectrum aan bewijsmateriaal omvat diverse verificatie- en onzekerheidskwantificeringsactiviteiten (UQ), die elk unieke inzichten in de betrouwbaarheid van het model bijdragen.

Volgens de richtlijnen is het doel hiervan niet alleen het verzamelen van bewijsmateriaal, maar ook het onderscheiden en systematisch categoriseren ervan.

Een dergelijke georganiseerde verzameling van bewijsmateriaal dient om de geloofwaardigheid van het model te beoordelen en regelgevende instanties en belanghebbenden te verzekeren van de nauwkeurigheid en toepasbaarheid ervan in klinische scenario's.

Verificatie en zijn categorieën

Verificatie, een cruciaal onderdeel van geloofwaardigheid, is onderverdeeld in codeverificatie en berekeningsverificatie.

Codeverificatie is een rigoureus proces dat ervoor zorgt dat numerieke algoritmen nauwkeurig in software worden geïmplementeerd, zonder fouten die de numerieke nauwkeurigheid in gevaar kunnen brengen.

Het omvat strenge softwarekwaliteitsborging en rigoureuze numerieke codeverificatie, zoals uiteengezet in ASME V&V 40.

Berekeningsverificatie verschuift de focus naar het schatten van numerieke fouten in de modeluitvoer, vaak toe te schrijven aan beslissingen zoals ruimtelijke discretisatie.

Deze vorm van verificatie is dynamisch en kan in elk stadium van de simulatie worden geïntegreerd, zowel tijdens de validatie als binnen COU-specifieke simulaties.

Door deze verificatieprocessen wordt de numerieke integriteit van een model nauwkeurig onderzocht en bevestigd, waardoor een fundamenteel element van geloofwaardigheid wordt gelegd.

Validatie en de rol ervan bij het beoordelen van de geloofwaardigheid

Validatie verschilt van kalibratie en benadrukt de vergelijking van modelvoorspellingen met gegevens die onafhankelijk zijn van de gegevens die worden gebruikt om het model te construeren.

Deze onafhankelijke controle ondersteunt de geloofwaardigheid van een model. Zoals uitgelegd door de autoriteit, is validatie niet slechts een selectievakje, maar een alomvattende beoordeling die zich uitstrekt tot de toepasbaarheid van het model op de COU ervan.

Dit omvat een beoordeling van de toepasbaarheid, waarbij de relevantie en overdraagbaarheid van validatieactiviteiten naar de COU wordt beoordeeld.

De beoordeling zorgt ervoor dat verschillen tussen de validatievoorwaarden van het model en de praktische toepassing ervan de relevantie van de validatie voor de COU niet ondermijnen, waardoor de integriteit van de geloofwaardigheid van het model behouden blijft.

Onzekerheidskwantificering en gevoeligheidsanalyse 

Volgens de richtlijnen speelt UQ een cruciale rol bij het inschatten van de onzekerheid die inherent is aan de modeloutputs. Het houdt rekening met de variabiliteit van inputs en de structurele nuances van het model zelf.

UQ is onlosmakelijk verbonden met gevoeligheidsanalyse (SA), waarbij de invloed van individuele modelinputs op outputs wordt onderzocht. SA kan UQ vereenvoudigen door te identificeren welke inputs de output aanzienlijk beïnvloeden, waardoor de focus voor UQ-inspanningen wordt verkleind.

Het uiteindelijke doel van UQ is echter het kwantificeren van de onzekerheid van de modelresultaten, waardoor een kwantitatieve basis wordt gelegd voor de geloofwaardigheid van het model.

Zowel UQ als SA kunnen worden toegepast op validatie- of COU-simulaties, wat hun veelzijdigheid bij het verbeteren van de betrouwbaarheid van modellen onderstreept.

Categorisering van geloofwaardigheidsbewijs 

De indeling van geloofwaardigheidsbewijsmateriaal in acht verschillende categorieën dient om het bewijsmateriaal dat een computationeel model ondersteunt systematisch te ordenen.

Deze structuur helpt bij het organiseren van het bewijsmateriaal, maar is echter niet uitputtend en ook niet indicatief voor de kwaliteit of nauwkeurigheid van het bewijsmateriaal zelf.

De categorieën zijn niet gerangschikt; ze dienen veeleer als een raamwerk om de verzameling van bewijsmateriaal te begeleiden, waardoor een alomvattende en gestructureerde presentatie in door de toezichthouders ingediende documenten wordt gewaarborgd.

Elke categorie geloofwaardigheidsbewijs wordt gedefinieerd door specifieke kenmerken en toepassingscontexten.

Codeverificatieresultaten (Categorie 1) valideren bijvoorbeeld de afwezigheid van fouten in de numerieke implementatie, terwijl in vivo validatieresultaten (Categorie 4) valideren de voorspellingen van het model aan de hand van biologische gegevens van levende organismen.

De toepassing van deze categorieën draagt ​​bij aan een gedetailleerd begrip van de soorten bewijsmateriaal dat de geloofwaardigheid van een model kan onderbouwen.

Regelgevende indiening en opname van bewijsmateriaal 

Zoals uitgelegd door de FDA zou de integratie van geloofwaardigheidsbewijs in de inzendingen van de regelgevende instanties het risico dat aan het model verbonden is moeten weerspiegelen.

Deze leidraad schrijft geen specifieke typen bewijsmateriaal voor, maar suggereert een alomvattende aanpak, waarbij rekening wordt gehouden met factoren als het modeltype en de volwassenheid van het modelleringsveld.

Het bewijsmateriaal moet aspecten omvatten zoals codeverificatie, berekeningsverificatie en validatie om de mogelijkheden van het model holistisch weer te geven.

De toepassing van geloofwaardigheidsbewijs wordt geïllustreerd aan de hand van praktische gevallen, zoals het testen van silico-apparaten, waarbij meerdere vormen van geloofwaardigheidsbewijs betrokken kunnen zijn om de toepassing van het model te onderbouwen.

Deze voorbeelden benadrukken de contextafhankelijke aard van de selectie van bewijsmateriaal en het belang van een op maat gemaakte aanpak voor de integratie van bewijsmateriaal in ingediende documenten.

Conclusie

Samenvattend is het bewijs van geloofwaardigheid een integraal onderdeel van de ondersteuning van computermodellen voor regelgevingsdoeleinden. Ontwikkelaars worden aangemoedigd om proactief deel te nemen aan feedbackprocessen op regelgevingsgebied, zoals het Q-submission-proces, om de betrouwbaarheid van de toegepaste aanpak te garanderen.

bron

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-credibility-computational-modeling-and-simulation-medical-device-submissions

Hoe kan RegDesk helpen?

RegDesk is een holistisch Regulatory Information Management System dat medische apparatuur- en farmaceutische bedrijven voorziet van regelgevingsinformatie voor meer dan 120 markten wereldwijd. Het kan u helpen bij het voorbereiden en publiceren van wereldwijde applicaties, het beheren van standaarden, het uitvoeren van veranderingsbeoordelingen en het verkrijgen van realtime waarschuwingen over wijzigingen in de regelgeving via een gecentraliseerd platform. Onze klanten hebben ook toegang tot ons netwerk van ruim 4000 compliance-experts wereldwijd om verificatie van kritische vragen te verkrijgen. Mondiale expansie is nog nooit zo eenvoudig geweest.