Cuộc tranh luận về thành phần hoạt chất và tá dược cho thuốc nano

Cuộc tranh luận về thành phần hoạt chất và tá dược cho thuốc nano

Dấu thời gian: 27:2023 chiều ngày 2 tháng 00 năm XNUMX
Nút nguồn: 2612796

Một nghiên cứu trường hợp thích hợp cho tiền đề trên, cũng nêu bật sự khác biệt trong đánh giá quy định, có thể được tìm thấy trong sự phê duyệt gần đây đối với các loại thuốc nano dựa trên axit ribonucleic (RNA). Các LNP có liên quan chặt chẽ đã được sử dụng làm hệ thống phân phối cho ba loại thuốc RNA sau: Liệu pháp dựa trên RNAi của Alnylam để điều trị bệnh amyloidosis transthyretin (hATTR) di truyền (tên thương mại: Onpattro); vắc xin Pfizer–BioNTech COVID-19 dựa trên công nghệ mRNA (tên thương mại: Comirnaty); và vắc xin Moderna COVID-19 (tên thương mại: Spikevax), cũng dựa trên công nghệ mRNA. Các thành phần riêng lẻ của ba sản phẩm LNP rất giống nhau (Hình XNUMX). 1.)16. Tóm lại, LNP bao gồm lipid cation có thể ion hóa, lipid PEGylat, cholesterol và lipid cấu trúc (distearoylphosphatidylcholine; DSPC).

Hình 1: Các LNP tương tự ở Onpattro, Comirnaty và Spikevax.
Hình 1

LNP được sử dụng trong Onpattro, Comirnaty và Spikevax có một số đặc điểm. Cụ thể, cả ba sản phẩm đều được tạo thành từ sự kết hợp của bốn loại lipid khác nhau. Hai trong số các lipid này là cholesterol và DSPC, giống hệt nhau ở cả ba sản phẩm. Hai loại lipid còn lại là lipid có thể ion hóa với nhóm amin bậc ba và PEGylat-lipid, tương tự nhau ở cả ba sản phẩm. Nhìn chung, LNP trong ba sản phẩm có sự tương đồng về thành phần và cấu trúc.

Hình ảnh kích thước đầy đủ

Cả ba loại thuốc đều được FDA và EMA chấp thuận. Tuy nhiên, mặc dù có thành phần LNP rất giống nhau, các thành phần LNP của Spikevax được người nộp đơn phân loại khác nhau. Sự phân loại này đã được FDA chấp nhận và do đó, Spikevax LNP được đánh giá khác với các LNP cùng nguồn gốc trong hai sản phẩm còn lại. Chúng tôi so sánh và đối chiếu các hồ sơ quy định tương ứng dưới đây. Đối với EMA, những chi tiết này được tìm thấy trong Báo cáo Đánh giá Công chúng Châu Âu (EPAR) và đối với FDA Hoa Kỳ, thông tin này có trong các tài liệu phê duyệt và đánh giá có thể truy cập công khai (thư phê duyệt của FDA, nhãn sản phẩm, Cơ sở Tóm tắt cho Hành động Quy định và Bản ghi nhớ Đánh giá). ).

Onpattro

Theo EMA, sản phẩm thuốc Onpattro là một LNP được hình thành bởi hỗn hợp gồm 3 tá dược lipid bao bọc siRNA sợi đôi (ds-siRNA) patisiran natri (hoạt chất). Hai trong số các lipid, DLin-MC2000-DMA và PEGXNUMX-C-DMG, được coi là tá dược mới17. Tương tự, FDA Hoa Kỳ coi bốn thành phần lipid tạo thành LNP là tá dược, với DLin-MC3-DMA và PEG2000-C-DMG cũng được chỉ định là mới18.

Spikevax

Trong lần nộp hồ sơ quản lý đầu tiên, Moderna đã tuyên bố mRNA và các thành phần lipid là dược chất19. Trong quá trình EMA xem xét phiên bản đầu tiên này, người ta đã chỉ ra rằng chỉ có mRNA mới được coi là hoạt chất. Do đó, hồ sơ Spikevax phải được sửa đổi để phù hợp với yêu cầu của EU, vì EMA coi tất cả bốn thành phần lipid của LNP đều là tá dược. Hai trong số này được coi là mới, cụ thể là SM-102, một tá dược lipid có thể ion hóa và liên hợp polyethylen glycol-lipid, PEG2000-DMG (ref. 19).

Ngược lại với đánh giá của EMA, FDA chấp nhận phân loại PEG2000-DMG và SM-102 của Moderna là 'nguyên liệu ban đầu' cho dược chất chứ không phải là tá dược20 và hồ sơ quy định vẫn được cấu trúc phù hợp. Danh sách đầy đủ các tá dược không bao gồm PEG2000-DMG và SM-102 (cũng không phải hai lipid còn lại) và Bản ghi nhớ đánh giá BLA về Sản xuất và Kiểm soát Hóa học (CMC) nêu rõ rằng sản phẩm thuốc mRNA-1273 không chứa bất kỳ tá dược mới nào. Cơ sở tóm tắt của FDA về hành động quản lý cũng liệt kê LNP dưới phần mô tả hoạt chất21. Bên cạnh phán quyết của chính mình trong phần CMC, đánh giá độc tính của FDA đối với Spikevax22 xác định SM-102 và PEG2000-DMG là 'thành phần không hoạt động', do đó coi SM-102 và PEG2000-DMG là tá dược thay vì nguyên liệu ban đầu cho dược chất.

công ty

Phù hợp với đánh giá của họ về Spikevax, EMA coi lipid cấu trúc DSPC và cholesterol cũng như lipid chức năng ALC-0315 và ALC-0159 của Comirnaty là tá dược, trong đó hai loại sau được coi là mới23. Ngược lại với điều này và phán quyết của họ đối với Spikevax, FDA tuyên bố rằng Comirnaty có chứa bốn tá dược lipid không có hoạt tính dược lý. Cụ thể là DSPC, cholesterol, ALC-0159 và ALC-0315, với hai chất sau được mô tả là tá dược mới24. Theo cơ sở tóm tắt của FDA về hành động quản lý, bốn lipid tạo thành Comirnaty LNP có chức năng là 'thành phần lipid' trong khi tất cả các thành phần khác, cũng được cho là thành phần không có hoạt tính, được coi là tá dược25.

Tóm lại, FDA đã xem xét các lipid trong Spikevax như một phần của dược chất, trong khi các lipid rất giống nhau trong Onpattro và Comirnaty được xem xét dưới dạng tá dược. EMA nhất quán hơn trong đánh giá của họ, vì lipid trong cả ba LNP đều được liệt kê dưới dạng tá dược. Ở đây, chúng tôi nhấn mạnh rằng nghiên cứu điển hình của chúng tôi về ba LNP này không đánh giá dữ liệu độc quyền được cung cấp trong hồ sơ quy định và chỉ giới hạn ở thông tin có sẵn công khai.

Dấu thời gian:

Thêm từ Công nghệ nano tự nhiên