FDA-veiledning om å vurdere troverdigheten til beregningsmodellering og simulering: Oversikt over troverdighetsbevis | FDA

Innholdsfortegnelse

De Food and Drug Administration (FDA eller byrået), den amerikanske regulerende myndigheten innen helseprodukter, har publisert et veiledningsdokument dedikert til å vurdere troverdigheten til beregningsmodellering og simulering i innsendinger av medisinsk utstyr.

Dokumentet gir en oversikt over gjeldende regulatoriske krav, samt ytterligere avklaringer og anbefalinger som må tas i betraktning av produsenter av medisinsk utstyr og andre involverte parter for å sikre samsvar med disse.

Samtidig er veiledningens bestemmelser uforpliktende i sin rettslige karakter, og de har heller ikke til hensikt å innføre nye regler eller pålegge nye forpliktelser.

Myndigheten sier dessuten eksplisitt at en alternativ tilnærming kan benyttes, forutsatt at en slik tilnærming er i tråd med eksisterende rettslig rammeverk og er avtalt med myndigheten på forhånd.

Introduksjon til troverdighetsbevis i beregningsmodellering 

Først av alt nevner myndigheten at i en så sofistikert sfære av forskriftsmessige innleveringer for medisinsk utstyr, "troverdighetsbevis” ser ut til å være et av de viktigste konseptene.

Som ytterligere forklart av FDA, dekker den tradisjonelle valideringsaktiviteter, og tar for seg enhver dokumentasjon som støtter påliteligheten til en beregningsmodell for dens tiltenkte brukskontekst (COU).

Dette spekteret av bevis inkluderer ulike verifikasjons- og usikkerhetskvantifiseringsaktiviteter (UQ), som hver bidrar med unik innsikt i modellens troskap.

I følge veiledningen er formålet med dette ikke bare å samle bevis, men å skjelne og systematisk kategorisere det.

En slik organisert samling av bevis tjener til å vurdere modellens troverdighet, og forsikre regulatoriske organer og interessenter om dens presisjon og anvendelighet i kliniske scenarier.

Verifikasjon og dens kategorier

Verifikasjon, en kritisk komponent for troverdighet, er delt inn i kodeverifisering og beregningsverifisering.

Kodeverifisering er en streng prosess som sikrer at numeriske algoritmer er nøyaktig implementert i programvaren, uten feil som kan kompromittere numerisk presisjon.

Den omfatter streng programvarekvalitetssikring og streng numerisk kodeverifisering, som skissert i ASME V&V 40.

Beregningsbekreftelse flytter fokus til estimering av numeriske feil i modellutdata, som ofte kan tilskrives avgjørelser som romlig diskretisering.

Denne formen for verifisering er dynamisk og kan innlemmes på alle stadier av simulering, enten under validering eller innenfor COU-spesifikke simuleringer.

Gjennom disse verifiseringsprosessene blir modellens numeriske integritet gransket og bekreftet, og legger et grunnleggende element av troverdighet.

Validering og dens rolle i å vurdere troverdighet

Validering skiller seg fra kalibrering, og legger vekt på sammenligning av modellprediksjoner med data som er uavhengige av det som ble brukt til å konstruere modellen.

Denne uavhengige granskingen er det som støtter en modells troverdighet. Som forklart av myndigheten, er validering ikke bare en avmerkingsboks, men en omfattende vurdering som strekker seg til modellens anvendelighet for dens COU.

Dette innebærer en anvendbarhetsvurdering, som evaluerer relevansen og overførbarheten av valideringsaktiviteter til COU.

Vurderingen sikrer at forskjeller mellom modellens valideringsbetingelser og dens praktiske anvendelse ikke undergraver valideringens relevans for COU, og opprettholder dermed integriteten til modellens troverdighet.

Usikkerhet kvantifisering og sensitivitetsanalyse 

I følge veiledningen er UQ sentral for å estimere usikkerheten som er iboende i modellutdata. Den tar i betraktning variasjonen av innganger og de strukturelle nyansene til selve modellen.

UQ er iboende knyttet til sensitivitetsanalyse (SA), som tar for seg påvirkningen av individuelle modellinndata på utdata. SA kan forenkle UQ ved å identifisere hvilke innganger som påvirker utgangene betydelig, og dermed begrense fokuset for UQ-innsats.

Det endelige målet med UQ er imidlertid å kvantifisere usikkerheten til modellutdataene, og gi et kvantitativt grunnlag for modellens troverdighet.

Både UQ og SA kan brukes på validering eller COU-simuleringer, noe som understreker deres allsidighet når det gjelder å forbedre modellens pålitelighet.

Kategorisering av troverdighetsbevis 

Kategoriseringen av troverdighetsbevis i åtte distinkte kategorier tjener til å systematisk ordne bevisene som støtter en beregningsmodell.

Denne strukturen hjelper til med å organisere bevisene, men den er verken uttømmende eller indikativ for kvaliteten eller strengheten til selve beviset.

Kategoriene er ikke rangert; snarere tjener de som et rammeverk for å veilede innsamlingen av bevis, og sikrer en omfattende og strukturert presentasjon i regulatoriske innsendinger.

Hver kategori av troverdighetsbevis er definert av spesifikke egenskaper og anvendelseskontekster.

Kodeverifiseringsresultater (kategori 1) validerer for eksempel fraværet av feil i den numeriske implementeringen, mens in vivo-valideringsresultater (Kategori 4) validere modellens spådommer mot biologiske data fra levende organismer.

Anvendelsen av disse kategoriene bidrar til en detaljert forståelse av hvilke typer bevis som kan underbygge en modells troverdighet.

Regulatorisk innsending og bevisinkludering 

Som forklart av FDA, bør integreringen av troverdighetsbevis i regulatoriske innsendinger gjenspeile modellens tilknyttede risiko.

Denne veiledningen foreskriver ikke spesifikke bevistyper for inkludering, men foreslår en omfattende tilnærming, med tanke på faktorer som modelltype og modenhet av modelleringsfeltet.

Beviset bør omfatte aspekter som kodeverifisering, beregningsverifisering og validering for å representere modellens evner helhetlig.

Anvendelsen av troverdighetsbevis er eksemplifisert gjennom praktiske tilfeller, for eksempel i silico-enhetstesting, som kan involvere flere former for troverdighetsbevis for å underbygge modellens anvendelse.

Disse eksemplene fremhever den kontekstavhengige karakteren av bevisutvelgelse og viktigheten av en skreddersydd tilnærming til bevisintegrering i regulatoriske innsendinger.

konklusjonen

Oppsummert er troverdighetsbeviset integrert i å støtte beregningsmodeller for regulatoriske formål. Utviklere oppfordres til proaktivt å engasjere seg i regulatoriske tilbakemeldingsprosesser, for eksempel Q-innsendingsprosessen, for å sikre påliteligheten til tilnærmingen som brukes.

kilde

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-credibility-computational-modeling-and-simulation-medical-device-submissions

Hvordan kan RegDesk hjelpe?

RegDesk er et helhetlig Regulatory Information Management System som gir medisinsk utstyr og farmaselskaper regulatorisk intelligens for over 120 markeder over hele verden. Det kan hjelpe deg med å forberede og publisere globale applikasjoner, administrere standarder, kjøre endringsvurderinger og få sanntidsvarsler om regulatoriske endringer gjennom en sentralisert plattform. Våre kunder har også tilgang til vårt nettverk av over 4000 compliance-eksperter over hele verden for å få bekreftelse på kritiske spørsmål. Global ekspansjon har aldri vært så enkelt.