計算モデリングとシミュレーションの信頼性の評価に関する FDA ガイダンス: 信頼性の証拠パート 2 | FDA

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　 食品医薬品局 ヘルスケア製品の分野における米国の規制当局は、医療機器の申請における計算モデリングとシミュレーションの信頼性の評価に特化したガイダンス文書を発行しました。

この文書には、適用される規制要件の概要のほか、医療機器メーカーやその他の関係者が確実に遵守するために考慮すべき追加の説明と推奨事項が記載されています。

同時に、ガイダンスの条項は法的性質において拘束力を持たず、新しい規則を導入したり、新しい義務を課したりすることを意図したものでもありません。

さらに、当局は、既存の法的枠組みに沿ったアプローチであり、当局と事前に合意されている場合には、別のアプローチを適用することができると明示しています。

この文書は、特に、医療機器の責任者による主張を実証するために必要な信頼性証拠に関連する側面をカバーしています。 

ガイダンスによると、コンピューターモデリングは、医療機器や患者固有の治療法の開発と検証において重要な役割を果たしています。

これらのモデルは多くの場合洗練され、複雑であるため、精度と信頼性を確保するために厳密な検証が必要です。

検証はさまざまなカテゴリを含むプロセスであり、それぞれがモデルの信頼性のさまざまな側面に対応します。

このガイダンスでは、これらのカテゴリーを詳細に説明し、医療機器開発と患者ケアにおけるそれらの重要性を強調しています。

In Vivo 検証結果 (カテゴリー 4)

In vivo 検証は、臨床データまたは動物データを使用した患者レベルの比較に焦点を当て、計算モデルの信頼性の基礎を形成します。

FDA が説明したように、この検証は、医療機器の臨床試験で使用されるような患者固有の計算モデルにとって不可欠です。たとえば、流体力学では、臨床ソフトウェア ツールが次のことを予測します。 フラクショナル フロー リザーブ 冠状動脈における (FFR) は、侵襲的な臨床 FFR 測定に対して検証されています。

同様に、超音波や高周波エネルギーなどの医療機器からの組織加熱を予測する生体熱伝達モデルは、人間または動物モデルでの直接温度測定を使用して検証されます。

計算の検証と不確実性の定量化 (UQ) は、これらのプロセスにおいて極めて重要な役割を果たし、検証結果の堅牢性を保証します。

母集団ベースの検証結果 (カテゴリー 5)

集団ベースの検証は、より広範な集団レベルのデータ比較に焦点を当てることで、患者レベルの検証とは対照的です。

このアプローチは、「仮想集団」または「仮想コホート」は、患者集団を表す複数の患者モデルです。
この例としては、医療画像処理が挙げられます。そこでは、擬人化モデルのパラメーターを変更することによって仮想患者モデルが生成されます。

コンピューターでシミュレーションされた試験結果は臨床転帰と統計的に比較され、予測が実際の人間を対象とした試験と一致することが保証されます。

このカテゴリの検証は、包括的な臨床データセットに対してモデルの予測を検証する際の大規模データ分析の重要性を強調しています。

緊急モデルの動作 (カテゴリー 6)

ガイダンスによると、創発モデルの動作は独自の検証アプローチを表し、既知の現象が明示的にモデル化されていない場合でも、特定の条件下で既知の現象を再現する計算モデルの能力を強調しています。

たとえば、流体力学では、狭窄血管を通る血流を予測するモデルは、特定の条件下で既知の現象である遷移流または乱流を予測する能力に基づいて検証される可能性があります。

同様に、心臓電気生理学では、心臓内の電気活動をシミュレートするモデルは、臨床 ECG に匹敵する心電図形態を再現する能力に基づいて検証されます。

この種の証拠は、複雑な生理学的挙動を再現するモデルの能力を強調し、その信頼性を高めます。

モデルの妥当性 (カテゴリ 7)

モデルの妥当性とは、支配方程式、モデルの仮定、および入力パラメーターの選択をサポートする理論的根拠を指します。
これは、モデルの基礎の理論的健全性と正当化に基づいた証拠の形式です。

例としては、関節形成術の有限要素モデルが挙げられます。このモデルでは、インプラントの材料モデルの信頼性が裏付けられる妥当性のある証拠が得られます。

モデルの支配方程式、仮定、および入力パラメーターは、既知の機械的挙動と材料特性に基づいて正当化され、特に検証のための実験データが限られている場合に、モデルの信頼性に対する強力な基盤を提供します。

COUシミュレーションを使用した計算検証/UQ（カテゴリー8）

このカテゴリには、使用条件 (COU) シミュレーションを使用して実行されるスタンドアロン計算検証と UQ 結果が含まれます。

これらのシミュレーションは、直接検証が不可能なインシリコでのデバイステストや臨床試験にとって非常に重要です。たとえば、医療機器の有限要素モデルはメッシュ収束スタディを経て、数値誤差を最小限に抑え、さまざまな COU シナリオでのモデルの使用をサポートします。

別のケースでは、補助心室装置の溶血に対する製造公差の変化を評価する流体力学モデルでは、UQ を使用して、予測される流れ誘発ストレスと血液曝露時間に対する幾何学的差異の影響を定量化します。

これらの例は、特定の使用条件下でモデルの精度と信頼性を確保するために必要な複雑なプロセスを示しています。

当局が説明したように、さまざまなカテゴリーの検証証拠は、医療機器分野における計算モデル検証の特殊な性質を浮き彫りにしています。

in vivo での検証からモデルの妥当性までの各カテゴリーは、計算モデルの信頼性を確立し強化する上で重要な役割を果たします。

これらのモデルは、医療機器の開発、患者固有の治療、および全体的な患者ケアを進める上で非常に重要です。

技術と医学が進化し続けるにつれて、計算モデル検証の方法論と実践も同様に、急速な技術開発を考慮して、堅牢性、信頼性、そして絶えず変化する状況において適切であり続けることを保証する必要があります。

まとめ

要約すると、現在の FDA ガイダンスは、医療応用の文脈における計算モデリングにおける検証証拠のさまざまなカテゴリーの包括的な概要を提供します。この文書では、各カテゴリーの本質と、医療機器開発と患者ケアのより広い文脈におけるその関連性について概説しています。

ソース

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-credibility-computational-modeling-and-simulation-medical-device-submissions

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