Antibody Binding-site Conserved Across COVID-19 Virus Variants: The Structural Revelation Could Have Implications As A Therapeutic Target In All SARS-CoV-2 Variants

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Un equipo de investigación de Penn State descubrió que la proteína N en el SARS-CoV-2 se conserva en todos los coronavirus pandémicos relacionados con el SARS (arriba, de izquierda a derecha: SARS-CoV-2, algalia, SARS-CoV, MERS). La proteína se diferencia de otros coronavirus, como los que causan el resfriado común (abajo, de izquierda a derecha: OC43, HKU1, NL63 y 229E). CRÉDITO Kelly Lab / Penn State

Abstracto:
Una pequeña proteína del SARS-CoV-2, el coronavirus que da lugar al COVID-19, puede tener grandes implicaciones para futuros tratamientos, según un equipo de investigadores de Penn State.

Sitio de unión del anticuerpo conservado en las variantes del virus COVID-19: la revelación estructural podría tener implicaciones como diana terapéutica en todas las variantes del SARS-CoV-2

University Park, PA | Publicado el 9 de abril de 2021

Utilizando un nuevo conjunto de herramientas de enfoques, los científicos descubrieron la primera estructura completa de la proteína Nucleocapsid (N) y descubrieron cómo los anticuerpos de los pacientes con COVID-19 interactúan con esa proteína. También determinaron que la estructura parece similar en muchos coronavirus, incluidas las variantes recientes de COVID-19, lo que lo convierte en un objetivo ideal para tratamientos y vacunas avanzados. Informaron sus resultados en nanoescala.

"Descubrimos nuevas características sobre la estructura de la proteína N que podrían tener grandes implicaciones en las pruebas de anticuerpos y los efectos a largo plazo de todos los virus pandémicos relacionados con el SARS", dijo Deb Kelly, profesora de ingeniería biomédica (BME), Cátedra Huck de Biofísica Molecular. y director del Penn State Center for Structural Oncology, quien dirigió la investigación. "Dado que parece que la proteína N se conserva en las variantes de SARS-CoV-2 y SARS-CoV-1, las terapias diseñadas para apuntar a la proteína N podrían potencialmente ayudar a eliminar los síntomas más severos o duraderos que experimentan algunas personas".

La mayoría de las pruebas de diagnóstico y las vacunas disponibles para COVID-19 se diseñaron en base a una proteína más grande del SARS-CoV-2, la proteína Spike, donde el virus se adhiere a las células sanas para comenzar el proceso de invasión.

Las vacunas Pfizer / BioNTech y Moderna fueron diseñadas para ayudar a los receptores a producir anticuerpos que protegen contra la proteína Spike. Sin embargo, dijo Kelly, la proteína Spike puede mutar fácilmente, lo que da como resultado las variantes que han surgido en el Reino Unido, Sudáfrica, Brasil y en todo Estados Unidos.

A diferencia de la proteína Spike externa, la proteína N está encerrada en el virus, protegida de las presiones ambientales que hacen que cambie la proteína Spike. En la sangre, sin embargo, la proteína N flota libremente después de que se libera de las células infectadas. La proteína que deambula libremente provoca una fuerte respuesta inmunitaria, lo que lleva a la producción de anticuerpos protectores. La mayoría de los kits de prueba de anticuerpos buscan la proteína N para determinar si una persona estaba previamente infectada con el virus, a diferencia de las pruebas de diagnóstico que buscan la proteína Spike para determinar si una persona está infectada actualmente.

"Todo el mundo está mirando la proteína Spike, y se están realizando menos estudios sobre la proteína N", dijo Michael Casasanta, primer autor del artículo y becario postdoctoral en el laboratorio Kelly. “Había esta brecha. Vimos una oportunidad: teníamos las ideas y los recursos para ver cómo se ve la proteína N ".

Inicialmente, los investigadores examinaron las secuencias de la proteína N de los humanos, así como de diferentes animales que se cree que son fuentes potenciales de la pandemia, como murciélagos, civetas y pangolines. Todos parecían similares pero claramente diferentes, según Casasanta.

"Las secuencias pueden predecir la estructura de cada una de estas proteínas N, pero no se puede obtener toda la información de una predicción, es necesario ver la estructura 3D real", dijo Casasanta. "Combinamos la tecnología para ver algo nuevo de una manera nueva".

Los investigadores utilizaron un microscopio electrónico para obtener imágenes tanto de la proteína N como del sitio de la proteína N donde se unen los anticuerpos, utilizando suero de pacientes con COVID-19, y desarrollaron un modelo informático 3D de la estructura. Descubrieron que el sitio de unión del anticuerpo seguía siendo el mismo en todas las muestras, lo que lo convierte en un objetivo potencial para tratar a las personas con cualquiera de las variantes conocidas de COVID-19.

"Si se puede diseñar un tratamiento para atacar el sitio de unión de la proteína N, podría ayudar a reducir la inflamación y otras respuestas inmunes duraderas al COVID-19, especialmente en los transportistas de larga distancia del COVID", dijo Kelly, refiriéndose a las personas que experimentan los síntomas del COVID-19 durante seis semanas o más.

El equipo obtuvo proteínas N purificadas, lo que significa que las muestras solo contenían proteínas N, de RayBiotech Life y las aplicó a microchips desarrollados en asociación con Protochips Inc. Los microchips están hechos de nitruro de silicio, a diferencia de un carbón poroso más tradicional, y contienen pozos delgados con recubrimientos especiales que atraen las proteínas N a su superficie. Una vez preparadas, las muestras se congelaron instantáneamente y se examinaron mediante microscopía crioelectrónica.

Kelly dio crédito a la combinación única de microchips de su equipo, muestras de hielo más delgadas y microscopios electrónicos avanzados de Penn State equipados con detectores de última generación, personalizados de la compañía Direct Electron, por brindar la visualización de la más alta resolución de moléculas de bajo peso del SARS. -CoV-2 hasta ahora.

“La tecnología combinada resultó en un hallazgo único”, dijo Kelly. “Antes, era como intentar mirar algo congelado en medio del lago. Ahora, lo estamos mirando a través de un cubito de hielo. Podemos ver entidades más pequeñas con muchos más detalles y mayor precisión ".

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Casasanta y Kelly también están afiliadas al Instituto de Investigación de Materiales (MRI) de Penn State. Los coautores incluyen GM Jonaid, BME y el Programa de Posgrado en Bioinformática y Genómica en los Institutos de Ciencias de la Vida Huck de Penn State; Liam Kaylor y Maria J. Solares, BME y Programa de Posgrado en Biociencias Moleculares, Celulares e Integrativas de los Institutos Huck de Ciencias de la Vida; William Y. Luqiu, MRI y Departamento de Ingeniería Eléctrica e Informática de la Universidad de Duke; Mariah Schroen, resonancia magnética; William J. Dearnaley, BME y MRI; Jared Wilson, RayBiotech Life; y Madeline J. Dukes, Protochips Inc.

El Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud y el Centro de Oncología Estructural de los Institutos Huck de Ciencias de la Vida en Penn State financiaron este trabajo.

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