Antibody Binding-site Conserved Across COVID-19 Virus Variants: The Structural Revelation Could Have Implications As A Therapeutic Target In All SARS-CoV-2 Variants

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Ein Forschungsteam der Penn State University fand heraus, dass das N-Protein auf SARS-CoV-2 bei allen SARS-verwandten pandemischen Coronaviren konserviert ist (oben, von links: SARS-CoV-2, Zibetkatze, SARS-CoV, MERS). Das Protein unterscheidet sich von anderen Coronaviren, etwa denen, die Erkältungen verursachen (unten, von links: OC43, HKU1, NL63 und 229E). KREDIT Kelly Lab/Penn State

Abstract:
Ein winziges Protein von SARS-CoV-2, dem Coronavirus, das COVID-19 verursacht, könnte laut einem Forscherteam der Penn State große Auswirkungen auf zukünftige Behandlungen haben.

Antikörperbindungsstelle bei allen Varianten des COVID-19-Virus konserviert: Die strukturelle Entdeckung könnte Auswirkungen als therapeutisches Ziel bei allen SARS-CoV-2-Varianten haben

University Park, PA | Gepostet am 9. April 2021

Mit einem neuartigen Toolkit an Ansätzen haben die Wissenschaftler die erste vollständige Struktur des Nucleocapsid (N)-Proteins entdeckt und herausgefunden, wie Antikörper von COVID-19-Patienten mit diesem Protein interagieren. Sie stellten außerdem fest, dass die Struktur bei vielen Coronaviren, einschließlich neuerer COVID-19-Varianten, ähnlich erscheint – was sie zu einem idealen Ziel für fortschrittliche Behandlungen und Impfstoffe macht. Sie berichteten über ihre Ergebnisse im Nanomaßstab.

„Wir haben neue Merkmale der N-Proteinstruktur entdeckt, die große Auswirkungen auf Antikörpertests und die langfristigen Auswirkungen aller SARS-bedingten Pandemieviren haben könnten“, sagte Deb Kelly, Professorin für Biomedizintechnik (BME) am Huck-Lehrstuhl für Molekulare Biophysik und Direktor des Penn State Center for Structural Oncology, der die Forschung leitete. „Da es den Anschein hat, dass das N-Protein bei den Varianten von SARS-CoV-2 und SARS-CoV-1 konserviert ist, könnten Therapeutika, die auf das N-Protein abzielen, möglicherweise dazu beitragen, die schwerwiegenderen oder anhaltenden Symptome zu beseitigen, unter denen manche Menschen leiden.“

Die meisten diagnostischen Tests und verfügbaren Impfstoffe für COVID-19 wurden auf der Grundlage eines größeren SARS-CoV-2-Proteins – dem Spike-Protein – entwickelt, bei dem sich das Virus an gesunde Zellen anheftet, um den Invasionsprozess zu starten.

Die Impfstoffe Pfizer/BioNTech und Moderna wurden entwickelt, um Empfängern dabei zu helfen, Antikörper zu produzieren, die gegen das Spike-Protein schützen. Allerdings, so Kelly, könne das Spike-Protein leicht mutieren, was zu den Varianten führe, die im Vereinigten Königreich, in Südafrika, Brasilien und in den gesamten Vereinigten Staaten aufgetaucht seien.

Im Gegensatz zum äußeren Spike-Protein ist das N-Protein im Virus eingeschlossen und vor Umwelteinflüssen geschützt, die eine Veränderung des Spike-Proteins verursachen. Im Blut schwimmt das N-Protein jedoch frei, nachdem es aus infizierten Zellen freigesetzt wurde. Das frei wandernde Protein löst eine starke Immunantwort aus, die zur Produktion schützender Antikörper führt. Die meisten Antikörpertest-Kits suchen nach dem N-Protein, um festzustellen, ob eine Person zuvor mit dem Virus infiziert war – im Gegensatz zu diagnostischen Tests, die nach dem Spike-Protein suchen, um festzustellen, ob eine Person derzeit infiziert ist.

„Alle schauen sich das Spike-Protein an, und es werden weniger Studien zum N-Protein durchgeführt“, sagte Michael Casasanta, Erstautor der Arbeit und Postdoktorand im Kelly-Labor. „Es gab diese Lücke. Wir sahen eine Chance – wir hatten die Ideen und die Ressourcen, um zu sehen, wie das N-Protein aussieht.“

Zunächst untersuchten die Forscher die N-Proteinsequenzen von Menschen sowie von verschiedenen Tieren, die als mögliche Auslöser der Pandemie gelten, etwa Fledermäuse, Zibetkatzen und Schuppentiere. Laut Casasanta sahen sie alle ähnlich, aber deutlich unterschiedlich aus.

„Die Sequenzen können die Struktur jedes dieser N-Proteine vorhersagen, aber man kann nicht alle Informationen aus einer Vorhersage erhalten – man muss die tatsächliche 3D-Struktur sehen“, sagte Casasanta. „Wir haben die Technologie konvergiert, um eine neue Sache auf eine neue Art und Weise zu sehen.“

Die Forscher verwendeten ein Elektronenmikroskop, um sowohl das N-Protein als auch die Stelle auf dem N-Protein, an der Antikörper binden, mithilfe von Serum von COVID-19-Patienten abzubilden und entwickelten ein 3D-Computermodell der Struktur. Sie fanden heraus, dass die Antikörperbindungsstelle in jeder Probe gleich blieb, was sie zu einem potenziellen Ziel für die Behandlung von Menschen mit einer der bekannten COVID-19-Varianten macht.

„Wenn ein Therapeutikum entwickelt werden kann, das auf die N-Protein-Bindungsstelle abzielt, könnte es dazu beitragen, die Entzündung und andere dauerhafte Immunreaktionen auf COVID-19 zu reduzieren, insbesondere bei COVID-Langstreckenpatienten“, sagte Kelly und bezog sich dabei auf Menschen, bei denen COVID-19-Symptome auftreten für sechs Wochen oder länger.

Das Team beschaffte von RayBiotech Life gereinigte N-Proteine, d dünne Vertiefungen mit speziellen Beschichtungen, die die N-Proteine an ihre Oberfläche locken. Nach der Vorbereitung wurden die Proben schockgefroren und mittels Kryo-Elektronenmikroskopie untersucht.

Kelly lobte die einzigartige Kombination aus Mikrochips, dünneren Eisproben und den fortschrittlichen Elektronenmikroskopen der Penn State University, die mit hochmodernen, von der Firma Direct Electron maßgeschneiderten Detektoren ausgestattet sind, für die Bereitstellung der höchstauflösenden Visualisierung von SARS-Molekülen mit geringem Gewicht -CoV-2 bisher.

„Die Kombination der Technologie führte zu einem einzigartigen Ergebnis“, sagte Kelly. „Früher war es, als würde man versuchen, etwas zu betrachten, das mitten im See gefroren war. Jetzt betrachten wir es durch einen Eiswürfel. Wir können kleinere Einheiten mit viel mehr Details und höherer Genauigkeit erkennen.“

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Casasanta und Kelly sind beide auch dem Materials Research Institute (MRI) der Penn State University angeschlossen. Zu den Co-Autoren gehören G.M. Jonaid, BME und Graduiertenprogramm für Bioinformatik und Genomik an den Huck Institutes of the Life Sciences im US-Bundesstaat Penn State; Liam Kaylor und Maria J. Solares, BME und Graduiertenprogramm für molekulare, zelluläre und integrative Biowissenschaften an den Huck Institutes of the Life Sciences; William Y. Luqiu, MRI und Abteilung für Elektrotechnik und Informationstechnik an der Duke University; Mariah Schroen, MRT; William J. Dearnaley, BME und MRT; Jared Wilson, RayBiotech Life; und Madeline J. Dukes, Protochips Inc.

Das National Cancer Institute der National Institutes of Health und das Center for Structural Oncology der Huck Institutes of the Life Sciences der Penn State finanzierten diese Arbeit.

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Kontakte:
Megan Lakatos
814-865-5544

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