02. Oktober 2023 (Nanowerk-Neuigkeiten) Eine Strategie zur zellulären Neuprogrammierung beinhaltet den Einsatz gezielter genetischer Eingriffe, um eine Zelle in einen neuen Zustand zu versetzen. Die Technik ist beispielsweise für die Immuntherapie vielversprechend, wo Forscher die T-Zellen eines Patienten so umprogrammieren könnten, dass sie wirksamere Krebskiller sind. Eines Tages könnte der Ansatz auch dabei helfen, lebensrettende Krebsbehandlungen oder regenerative Therapien zu finden, die von Krankheiten geschädigte Organe reparieren. Aber der menschliche Körper verfügt über etwa 20,000 Gene, und eine genetische Störung könnte auf einer Kombination von Genen oder auf einem der über 1,000 Transkriptionsfaktoren beruhen, die die Gene regulieren. Da der Suchraum riesig und genetische Experimente kostspielig sind, fällt es Wissenschaftlern oft schwer, die ideale Störung für ihre spezielle Anwendung zu finden. Forscher des MIT und der Harvard University haben einen neuen rechnerischen Ansatz entwickelt, der optimale genetische Störungen auf der Grundlage einer viel geringeren Anzahl von Experimenten als herkömmliche Methoden effizient identifizieren kann. Ihre algorithmische Technik nutzt die Ursache-Wirkungs-Beziehung zwischen Faktoren in einem komplexen System, wie etwa der Genomregulierung, um in jeder Runde aufeinanderfolgender Experimente die beste Intervention zu priorisieren. Die Forscher führten eine gründliche theoretische Analyse durch, um festzustellen, dass ihre Technik tatsächlich optimale Interventionen identifizierte. Mit diesem theoretischen Rahmen wandten sie die Algorithmen auf reale biologische Daten an, die ein zelluläres Reprogrammierungsexperiment nachahmen sollten. Ihre Algorithmen waren die effizientesten und effektivsten. „Groß angelegte Experimente werden zu oft empirisch konzipiert. Ein sorgfältiger Kausalrahmen für sequentielle Experimente kann es ermöglichen, optimale Interventionen mit weniger Versuchen zu identifizieren und dadurch die experimentellen Kosten zu senken“, sagt Co-Senior-Autorin Caroline Uhler, Professorin am Fachbereich Elektrotechnik und Informatik (EECS) und Co-Direktorin vom Eric and Wendy Schmidt Center am Broad Institute of MIT und Harvard und Forscher am Laboratory for Information and Decision Systems (LIDS) und am Institute for Data, Systems and Society (IDSS) des MIT. Ich schließe mich Uhler bei dem Artikel an, der in erscheint Nature Machine Intelligence („Aktives Lernen für optimales Interventionsdesign in Kausalmodellen“), sind der Hauptautor Jiaqi Zhang, ein Doktorand und Fellow des Eric and Wendy Schmidt Center; Co-Senior-Autor Themistoklis P. Sapsis, Professor für Maschinenbau und Meerestechnik am MIT und Mitglied des IDSS; und andere an Harvard und MIT.
Aktives Lernen
Wenn Wissenschaftler versuchen, eine wirksame Intervention für ein komplexes System zu entwickeln, beispielsweise bei der zellulären Neuprogrammierung, führen sie die Experimente häufig nacheinander durch. Solche Einstellungen eignen sich ideal für den Einsatz eines maschinellen Lernansatzes namens aktives Lernen. Es werden Datenproben gesammelt und verwendet, um ein Modell des Systems zu erlernen, das das bisher gesammelte Wissen einbezieht. Aus diesem Modell wird eine Erfassungsfunktion entworfen – eine Gleichung, die alle potenziellen Interventionen bewertet und die beste zum Testen im nächsten Versuch auswählt. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis eine optimale Intervention identifiziert ist (oder die Ressourcen zur Finanzierung nachfolgender Experimente aufgebraucht sind). „Es gibt zwar mehrere generische Erfassungsfunktionen für die sequentielle Gestaltung von Experimenten, diese sind jedoch bei Problemen dieser Komplexität nicht effektiv, was zu einer sehr langsamen Konvergenz führt“, erklärt Sapsis. Erfassungsfunktionen berücksichtigen typischerweise die Korrelation zwischen Faktoren, beispielsweise welche Gene koexprimiert werden. Wenn man sich jedoch nur auf die Korrelation konzentriert, werden die regulatorischen Beziehungen oder die kausale Struktur des Systems ignoriert. Beispielsweise kann ein genetischer Eingriff nur die Expression nachgeschalteter Gene beeinflussen, ein korrelationsbasierter Ansatz wäre jedoch nicht in der Lage, zwischen vor- und nachgeschalteten Genen zu unterscheiden. „Man kann einen Teil dieses kausalen Wissens aus den Daten lernen und es nutzen, um eine Intervention effizienter zu gestalten“, erklärt Zhang. Die Forscher des MIT und der Harvard University machten sich diese zugrunde liegende kausale Struktur für ihre Technik zunutze. Zunächst konstruierten sie sorgfältig einen Algorithmus, sodass er nur Modelle des Systems lernen kann, die kausale Zusammenhänge berücksichtigen. Anschließend entwarfen die Forscher die Erfassungsfunktion so, dass sie Interventionen automatisch anhand von Informationen zu diesen Kausalzusammenhängen bewertet. Sie haben diese Funktion so gestaltet, dass sie die informativsten Interventionen priorisiert, d. h. diejenigen, die am wahrscheinlichsten zu einer optimalen Intervention in nachfolgenden Experimenten führen. „Indem wir kausale Modelle statt korrelationsbasierter Modelle berücksichtigen, können wir bestimmte Eingriffe bereits ausschließen. Wenn Sie dann neue Daten erhalten, können Sie ein genaueres Kausalmodell erlernen und dadurch den Interventionsraum weiter verkleinern“, erklärt Uhler. Dieser kleinere Suchraum, gepaart mit der besonderen Fokussierung der Erfassungsfunktion auf die informativsten Interventionen, macht ihren Ansatz so effizient. Die Forscher verbesserten ihre Erfassungsfunktion weiter, indem sie eine als Output-Gewichtung bekannte Technik verwendeten, die von der Untersuchung extremer Ereignisse in komplexen Systemen inspiriert war. Diese Methode hebt sorgfältig Interventionen hervor, die wahrscheinlich näher an der optimalen Intervention liegen. „Im Wesentlichen betrachten wir eine optimale Intervention als ein ‚extremes Ereignis‘ im Rahmen aller möglichen, suboptimalen Interventionen und nutzen einige der Ideen, die wir für diese Probleme entwickelt haben“, sagt Sapsis.Erhöhte Effizienz
Sie testeten ihre Algorithmen anhand realer biologischer Daten in einem simulierten Experiment zur zellulären Neuprogrammierung. Für diesen Test suchten sie nach einer genetischen Störung, die zu einer gewünschten Verschiebung der durchschnittlichen Genexpression führen würde. Ihre Erfassungsfunktionen identifizierten in jedem Schritt des mehrstufigen Experiments durchweg bessere Interventionen als die Basismethoden. „Wenn Sie das Experiment zu irgendeinem Zeitpunkt abbrechen würden, wäre unser Experiment immer noch effizienter als die Basislinien. Das bedeutet, dass man weniger Experimente durchführen und die gleichen oder bessere Ergebnisse erzielen könnte“, sagt Zhang. Die Forscher arbeiten derzeit mit Experimentatoren zusammen, um ihre Technik auf die zelluläre Neuprogrammierung im Labor anzuwenden. Ihr Ansatz könnte auch auf Probleme außerhalb der Genomik angewendet werden, beispielsweise auf die Ermittlung optimaler Preise für Verbraucherprodukte oder die Ermöglichung einer optimalen Rückkopplungskontrolle in Anwendungen der Strömungsmechanik. In Zukunft planen sie, ihre Technik für Optimierungen zu verbessern, die über diejenigen hinausgehen, die darauf abzielen, einem gewünschten Mittelwert zu entsprechen. Darüber hinaus geht ihre Methode davon aus, dass Wissenschaftler die kausalen Zusammenhänge in ihrem System bereits verstehen, aber zukünftige Arbeiten könnten untersuchen, wie man KI auch nutzen kann, um diese Informationen zu lernen.- SEO-gestützte Content- und PR-Distribution. Holen Sie sich noch heute Verstärkung.
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