Революційний нано-щит блокує вибіркові алергічні реакції

Дослідники Північно-Західного університету розробили першу селективну терапію для запобігання алергічних реакцій, які можуть варіюватися за ступенем тяжкості від сверблячої кропив’янки та сльозотечі до проблем з диханням і навіть смерті.

Щоб розробити нову терапію, дослідники прикрасили наночастинки антитілами, здатними вимикати специфічні імунні клітини (такі клітини), відповідальні за алергічні реакції. Наночастинка також містить алерген, який відповідає специфічній алергії пацієнта. Якщо у людини, наприклад, алергія на арахіс, то наночастинка несе білок арахісу.

У цьому двоетапному підході алерген залучає точні тучні клітини, відповідальні за конкретну алергію, а потім антитіла вимикають лише ці клітини. Цей високоцільовий підхід дозволяє терапії вибірково запобігати специфічним алергіям без пригнічення всієї імунної системи.

У дослідженні на мишах терапія продемонструвала 100% успіх у запобіганні алергічних реакцій, не викликаючи помітних побічних ефектів.

Дослідження було опубліковано сьогодні (16 січня) в журналі Природа нанотехнології. Це перша нанотерапія для інгібування тучних клітин, таким чином запобігаючи алергічній реакції на конкретний алерген.

«На даний момент немає методів, які б спеціально націлювалися на тучні клітини», — сказав Еван А. Скотт з Northwestern, який керував дослідженням. «У нас є лише такі ліки, як антигістамінні препарати для лікування симптомів, і вони не запобігають алергії. Вони протидіють ефектам гістамінів після того, як тучні клітини вже активовані. Якби у нас був спосіб інактивувати огрядні клітини, які реагують на певні алергени, ми могли б зупинити небезпечні імунні реакції у важких ситуаціях, таких як анафілаксія, а також менш серйозні реакції, такі як сезонна алергія».

Найбільшою незадоволеною потребою є анафілаксія, яка може бути небезпечною для життя. Певні форми пероральної імунотерапії можуть бути корисними в деяких випадках, але наразі ми не маємо жодних варіантів лікування, схвалених FDA, які постійно запобігали б таким реакціям, окрім уникнення шкідливої ​​їжі чи агента. В іншому випадку для лікування важких реакцій призначають такі препарати, як адреналін; не перешкоджати їм. Хіба не було б чудово, якби існував безпечний та ефективний спосіб лікування харчової алергії, який постійно дозволяв би знову вводити в раціон їжу, якої раніше потрібно було суворо уникати?»

Доктор Брюс Бохнер з Northwestern, експерт з алергії та співавтор дослідження

Скотт є професором біомедичної інженерії Кей Девіс у Школі інженерії МакКормік у Північно-Західному регіоні та членом Інституту біонанотехнологій Сімпсона Куеррі та Міжнародного інституту нанотехнологій. Бохнер є почесним професором медицини Семюеля М. Файнберга (алергія та імунологія) у медичній школі Фейнберга Північно-Західного університету. Першим автором статті є Фанфан Ду, докторант лабораторії Скотта, який тісно співпрацював із співавторами Клейтоном Ріше, доктором філософії. кандидат, співнаставником якого були Бохнер і Скотт, а також Ян Лі, доктор філософії. кандидат в лабораторію Скотта.

Хитра мета

Розташовані майже в усіх тканинах людського тіла, огрядні клітини найбільш відомі тим, що головним чином відповідають за алергічні реакції. Але вони також виконують кілька інших важливих ролей, включаючи регулювання кровотоку та боротьбу з паразитами. Таким чином, повне видалення тучних клітин для запобігання алергічних реакцій може зашкодити іншим корисним, здоровим реакціям.

«Хоча деякі ліки знаходяться на стадії розробки, наразі немає схвалених FDA препаратів, які пригнічують або ліквідують тучні клітини», — сказав Бохнер. «Це було важко головним чином тому, що препарати, які можуть впливати на активацію та виживання тучних клітин, також націлені на інші клітини, ніж тучні клітини, і, таким чином, мають тенденцію до небажаних побічних ефектів через вплив на інші клітини».

У попередній роботі Бохнер ідентифікував Siglec-6, унікальний інгібуючий рецептор, який у великій кількості та вибірково виявляється на тучних клітинах. Якби дослідники могли націлити на цей рецептор антитіло, то вони могли б вибірково пригнічувати тучні клітини, щоб запобігти алергії. Але введення цього антитіла саме по собі не вдалось.

«Було важко отримати достатньо високу концентрацію антитіл, щоб мати ефект», — сказав Скотт. «Нам було цікаво, чи можна збільшити цю концентрацію за допомогою наночастинок. Якби ми змогли упакувати антитіла з високою щільністю в наночастинку, тоді ми могли б зробити її практичною для використання».

Наклеювання антитіл на частинку

Щоб упакувати антитіла в наночастинку, Скотту та його команді довелося подолати ще одну проблему. Щоб білки (наприклад, антитіла) могли прилипнути до наночастинок, вони зазвичай повинні утворити хімічний зв’язок, який розгортає (або денатурує) білок, впливаючи на його біологічну активність. Щоб обійти цю проблему, Скотт звернувся до наночастинок, раніше розроблених у його лабораторії.

На відміну від більш стандартних наночастинок зі стабільною поверхнею, нещодавно розроблена Скоттом наночастинка містить динамічні полімерні ланцюги, які можуть незалежно змінювати свою орієнтацію під впливом різних розчинників і білків. При попаданні в рідкі розчини ланцюги орієнтуються, щоб досягти сприятливої ​​електростатичної взаємодії з молекулами води. Але коли білок торкається поверхні наночастинок, специфічні крихітні полімерні ланцюжки на межі розділу змінюють свою орієнтацію, щоб стабільно утримуватися на білку без ковалентного зв’язку з ним. Команда Скотта також виявила, що водовідштовхувальні кишені на білкових поверхнях є ключовими для стабільної взаємодії.

При зв’язуванні з поверхнею білки зазвичай денатурують, втрачаючи свою біоактивність. Унікальним аспектом наночастинок Скотта є те, що вони можуть стабільно зв’язувати ферменти та антитіла, зберігаючи при цьому свою тривимірну структуру та біологічні функції. Це означає, що антитіла до Siglec-3 зберігають свою сильну спорідненість до рецепторів тучних клітин -; навіть при прикріпленні до поверхні наночастинок.

«Це унікальна динамічна поверхня», — сказав Скотт. «Замість стандартної стабільної поверхні він може змінювати хімічний склад поверхні. Він складається з крихітних полімерних ланцюжків сполук, які можуть змінювати свою орієнтацію, щоб максимізувати сприятливі взаємодії як з водою, так і з білками, якщо це необхідно».

Коли команда Скотта змішала наночастинки з антитілами, майже 100% антитіл успішно приєдналися до наночастинок, не втрачаючи здатності зв’язуватися зі своїми конкретними мішенями. Це призвело до терапії на основі наночастинок із використанням поверхонь із щільно упакованими та добре контрольованими кількостями кількох різних антитіл для цільових тучних клітин.

Вибіркове відключення

Щоб у когось виникла алергія, його тучні клітини захоплюють і демонструють антитіла, зокрема антитіла до імуноглобуліну Е (IgE), до цього конкретного алергену. Це дозволяє тучним клітинам розпізнавати -; і реагувати на -; того самого алергену при повторному контакті.

«Якщо у вас алергія на арахіс і у вас була реакція на арахіс у минулому, то ваші імунні клітини виробляли антитіла IgE проти білків арахісу, а тучні клітини збирали їх», — сказав Скотт. «Тепер вони чекають, поки ти з’їси ще один арахіс. Коли ви це зробите, вони можуть відповісти протягом декількох хвилин, і якщо відповідь досить сильна, це може призвести до анафілаксії».

Щоб вибірково націлити тучні клітини на певний алерген, дослідники розробили свою терапію, щоб задіяти лише тучні клітини, що несуть антитіла IgE до цього алергену. Наночастинка використовує білковий алерген для взаємодії з антитілами IgE на тучних клітинах, а потім використовує антитіло для залучення рецептора Siglec-6, щоб вимкнути здатність тучних клітин реагувати. І оскільки лише тучні клітини мають рецептори Siglec-6, наночастинка не може зв’язуватися з іншими типами клітин -; стратегія, яка ефективно обмежує побічні ефекти.

«Ви можете використовувати будь-який алерген, який хочете, і ви вибірково вимкнете реакцію на цей алерген», — сказав Скотт. «Зазвичай алерген активує тучні клітини. Але в той же час, коли алерген зв’язується, антитіло на наночастинці також залучає інгібуючий рецептор Siglec-6. Враховуючи ці два суперечливі сигнали, огрядні клітини вирішують, що їм не слід активуватися, і повинні залишити цей алерген у спокої. Він вибірково припиняє реакцію на конкретний алерген. Принадність цього підходу полягає в тому, що він не вимагає знищення або видалення всіх тучних клітин. І, з точки зору безпеки, якщо наночастинка випадково приєднається до неправильного типу клітини, ця клітина просто не реагує».

Запобігання анафілаксії у мишей

Після демонстрації успіху в клітинних культурах з використанням мастоцитів, отриманих з тканин людини, дослідники перенесли свою терапію на гуманізовану модель миші. Оскільки огрядні клітини мишей не мають рецептора Siglec-6, команда Бохнера розробила модель миші з людськими огрядними клітинами в їхніх тканинах. Дослідники піддали мишей дії алергену та одночасно провели нанотерапію.

Жодна миша не зазнала анафілактичного шоку, і всі вижили.

«Найпростіший спосіб спостерігати за алергічною реакцією — відстежувати зміни температури тіла», — сказав Скотт. «Змін температури ми не помітили. Відповіді не було. Крім того, миші залишалися здоровими і не демонстрували жодних зовнішніх ознак алергічної реакції».

«Мишачі тучні клітини не мають Siglec-6 на своїй поверхні, як у людей, але ми максимально наблизилися до фактичних досліджень на людях, випробовуючи ці наночастинки на спеціальних мишах, у тканинах яких були людські тучні клітини», — сказав Бохнер. . «Ми змогли показати, що ці олюднені миші були захищені від анафілаксії».

Далі дослідники планують вивчити нанотерапію для лікування інших захворювань, пов’язаних із мастоцитами, включаючи мастоцитоз, рідкісну форму раку тучних клітин. Вони також досліджують підходи до завантаження ліків всередину наночастинок для вибіркового знищення тучних клітин при мастоцитозі без пошкодження інших типів клітин.

Дослідження «Контрольована адсорбція багатьох біоактивних білків забезпечує цільову нанотерапію тучними клітинами» було підтримано Національним інститутом біомедичної візуалізації та біоінженерії (номер гранту 1R01EB030629-01A1) і Національним інститутом алергії та інфекційних захворювань (номер гранту R21AI159586).

• Розповсюдження контенту та PR на основі SEO. Отримайте посилення сьогодні.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Додайте собі сили. Доступ тут.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Розширення знань. Доступ тут.
• ПлатонЕСГ. вуглець, CleanTech, Енергія, Навколишнє середовище, Сонячна, Поводження з відходами. Доступ тут.
• PlatoHealth. Розвідка про біотехнології та клінічні випробування. Доступ тут.
• джерело: https://www.news-medical.net/news/20240116/Breakthrough-nano-shield-blocks-selective-allergic-reactions.aspx