Дебати щодо активних інгредієнтів проти допоміжних речовин для наноліків

Перевидано Платоном

читають: 0

Доречне тематичне дослідження для вищезазначеної передумови, яке також підкреслює різницю в регуляторному огляді, можна знайти в нещодавньому схваленні нанопрепаратів на основі рибонуклеїнової кислоти (РНК). Близькоспоріднені LNP використовувалися як система доставки для наступних трьох препаратів РНК: терапія на основі RNAi від Alnylam для лікування спадкового транстиретинового (hATTR) амілоїдозу (торгова назва: Onpattro); вакцина Pfizer–BioNTech проти COVID-19 на основі технології мРНК (торгова назва: Comirnaty); і вакцина Moderna проти COVID-19 (торгова назва: Spikevax), також заснована на технології мРНК. Окремі компоненти трьох продуктів LNP дуже схожі (рис. 1.)¹⁶. Коротко кажучи, LNPs складаються з іонізованого катіонного ліпіду, пегільованого ліпіду, холестерину та структурного ліпіду (дистеароїлфосфатидилхоліну; DSPC).

Малюнок 1 — **Рис. 1: Подібні LNP у Onpattro, Comirnaty та Spikevax.**

Усі три препарати схвалені FDA та EMA. Проте, незважаючи на дуже схожі композиції LNP, компоненти LNP Spikevax були класифіковані заявником по-різному. Ця класифікація була прийнята FDA, і, отже, Spikevax LNP розглядався інакше, ніж споріднені LNP у двох інших продуктах. Нижче ми порівнюємо та порівнюємо відповідні регуляторні досьє. Для EMA ці відомості містяться в Європейському звіті про громадську оцінку (EPAR), а для FDA США інформація міститься в загальнодоступних документах перевірки та схвалення (листи схвалення FDA, етикетки продуктів, підсумкова основа для регуляторних дій та оглядові меморандуми ).

Onpattro

За даними EMA, лікарський продукт Onpattro є LNP, утвореним сумішшю чотирьох ліпідних наповнювачів, які інкапсулюють дволанцюгову siRNA (ds-siRNA) патисиран натрію (активна речовина). Два з ліпідів, DLin-MC3-DMA та PEG2000-C-DMG, вважаються новими допоміжними речовинами¹⁷. FDA США також розглядає чотири ліпідні компоненти, що утворюють LNP, як допоміжні речовини, при цьому DLin-MC3-DMA та PEG2000-C-DMG також визначені як нові.¹⁸.

Спайкевакс

У початковому поданні свого регуляторного досьє Moderna оголосила мРНК і ліпідні компоненти як лікарську речовину¹⁹. Під час розгляду EMA цієї першої версії було зазначено, що лише мРНК слід розглядати як діючу речовину. Тому досьє Spikevax необхідно було змінити, щоб воно відповідало вимогам ЄС, оскільки EMA розглядає всі чотири ліпідні компоненти LNP як допоміжні речовини. Два з них вважаються новими, а саме SM-102, іонізований ліпідний ексципієнт, і поліетиленгліколь-ліпідний кон’югат, PEG2000-DMG (посил. ¹⁹).

На відміну від огляду EMA, FDA прийняла класифікацію Moderna PEG2000-DMG і SM-102 як «вихідних матеріалів» для лікарської речовини, а не як допоміжних речовин.²⁰ і нормативне досьє залишалося структурованим відповідно. Повний перелік допоміжних речовин не включає PEG2000-DMG і SM-102 (ані два ліпіди, що залишилися), а в Меморандумі BLA про огляд хімічного виробництва та контролю (CMC) прямо зазначено, що лікарський продукт мРНК-1273 не містить жодних нових допоміжних речовин. Підсумкова база регуляторних дій FDA також містить список LNP під описом активного інгредієнта²¹. У порівнянні з власним рішенням у розділі CMC, токсикологічний огляд FDA для Spikevax²² ідентифікує SM-102 і PEG2000-DMG як «неактивні інгредієнти», отже розглядаючи SM-102 і PEG2000-DMG як допоміжні речовини, а не вихідні матеріали для лікарської речовини.

Комірнати

Відповідно до свого огляду Spikevax, EMA розглядає структурні ліпіди Comirnaty DSPC і холестерин і функціональні ліпіди ALC-0315 і ALC-0159 як допоміжні речовини, причому останні два вважаються новими.²³. На відміну від цього та свого рішення щодо Spikevax, FDA стверджує, що Comirnaty містить чотири фармакологічно неактивні ліпідні наповнювачі. А саме, DSPC, холестерин, ALC-0159 та ALC-0315, причому останні два описані як нові допоміжні речовини²⁴. Згідно з короткою основою регуляторних дій FDA, чотири ліпіди, що утворюють Comirnaty LNP, виконують функцію «ліпідного компонента», тоді як усі інші інгредієнти, також нібито неактивні інгредієнти, вважаються допоміжними речовинами.²⁵.

Коротше кажучи, FDA перевірило ліпіди в Spikevax як частину лікарської речовини, тоді як дуже схожі ліпіди в Onpattro та Comirnaty розглядалися як допоміжні речовини. EMA була більш послідовною у своєму огляді, оскільки ліпіди в усіх трьох LNP зазначені як допоміжні речовини. Тут ми підкреслюємо, що наше прикладне дослідження для цих трьох LNP не оцінює конфіденційні дані, надані в нормативних досьє, і обмежується загальнодоступною інформацією.