Вчені змусили бактерії виробляти екзотичні білки, яких немає в природі

Вчені змусили бактерії виробляти екзотичні білки, яких немає в природі

Мітка часу: 23 січня 2024 р. 2:11
Вихідний вузол: 3081454

Природа має певний рецепт виготовлення білків.

Триплети літер ДНК перетворюються на 20 молекул, які називаються амінокислотами. Потім ці основні будівельні блоки по-різному об’єднуються в запаморочливий набір білків, з яких складається все живе. Білки формують тканини тіла, відновлюють їх у разі пошкодження та керують складними процесами, завдяки яким внутрішня робота нашого тіла працює як добре змащені машини.

Вивчення структури та активності білків може пролити світло на захворювання, стимулювати розробку ліків і допомогти нам зрозуміти складні біологічні процеси, такі як процеси в мозку або старіння. Білки також стають важливими в небіологічних контекстах, як, наприклад, у виробництві екологічно чистого біопалива.

Проте, маючи лише 20 молекулярних будівельних блоків, еволюція фактично обмежила можливості білків. Отже, що, якби ми могли розширити словниковий запас природи?

Створюючи нові амінокислоти, яких немає в природі, і вбудовуючи їх у живі клітини, екзотичні білки могли б зробити більше. Наприклад, додавання синтетичних амінокислот до препаратів на основі білка, наприклад, для імунотерапії, може дещо змінити їх структуру, щоб вони довше залишалися в організмі та є більш ефективними. Нові білки також відкривають двері для нових хімічних реакцій, які пережовують пластмаси або матеріали, які легше розкладаються, з різними властивостями.

Але є проблема. Екзотичні амінокислоти не завжди сумісні з механізмом клітини.

Нове дослідження in природа, очолюваний експертом із синтетичної біології д-ром Джейсоном Чіном з лабораторії молекулярної біології Ради медичних досліджень у Кембриджі, Великобританія, трохи наблизив мрію. Використовуючи нещодавно розроблений молекулярний екран, вони знайшли та вставили чотири екзотичні амінокислоти в білок у клітинах бактерій. Будучи фаворитом промисловості для виробництва інсуліну та інших ліків на основі білка, бактерії охоче прийняли екзотичні будівельні блоки як свої власні.

Усі щойно додані компоненти відрізняються від природних компонентів клітини, тобто додавання не заважало нормальним функціям клітини.

«Це велике досягнення — перетворити ці нові категорії амінокислот у білки», — сказав доктор Чан Лю з Каліфорнійського університету в Ірвайні, який не брав участі в дослідженні. сказав наука.

Синтетичний тупик

Додавати екзотичні амінокислоти в живу істоту – кошмар.

Уявіть клітинку як місто з кількома «районами», які виконують свої функції. У ядрі, яке має форму абрикосової кісточки, зберігається наш генетичний план, записаний у ДНК. За межами ядра фабрики, що виробляють білок, звані рибосомами, збиваються. Тим часом месенджери РНК гудуть між ними, як швидкісні потяги, що переносять генетичну інформацію, щоб перетворити її на білки.

Як і ДНК, РНК має чотири молекулярні букви. Кожна трибуквена комбінація утворює «слово», що кодує амінокислоту. Рибосома зчитує кожне слово і викликає відповідну амінокислоту на фабрику, використовуючи молекули транспортної РНК (тРНК), щоб захопити їх.

Молекули тРНК створені так, щоб захоплювати певні амінокислоти за допомогою свого роду високоспецифічного білкового «клею». Потрапивши в рибосому, амінокислота відривається від молекули-носія та зшивається в амінокислотну нитку, яка згортається в складні білкові форми.

Очевидно, що еволюція створила складну систему виробництва білків. Не дивно, що додавати синтетичні компоненти непросто.

Ще в 1980-х роках, Вчені знайшли спосіб приєднати синтетичні амінокислоти до носія всередині пробірки. Зовсім недавно вони включений неприродні амінокислоти в білки в клітинах бактерій шляхом захоплення їхніх власних внутрішніх фабрик, не впливаючи на нормальне функціонування клітин.

Окрім бактерій, Чін та його колеги раніше зламана тРНК і його відповідний «клей» — тРНК-синтетаза — для додавання екзотичного білка в клітини мозку миші.

Переналаштування клітинного механізму побудови білка без його порушення потребує тонкого балансу. Клітці потрібні модифіковані носії тРНК, щоб захоплювати нові амінокислоти та перетягувати їх до рибосоми. Тоді рибосома повинна розпізнати синтетичну амінокислоту як свою власну та зшити її у функціональний білок. Якщо будь-який крок спотикається, сконструйована біологічна система дає збій.

Розширення генетичного коду

Нове дослідження було зосереджено на першому кроці — розробці кращих носіїв для екзотичних амінокислот.

Команда спочатку мутувала гени білка «клей» і створила мільйони потенційних альтернативних версій. Кожен із цих варіантів потенційно може зачепити екзотичні будівельні блоки.

Щоб звузити поле, вони звернулися до молекул тРНК, переносників амінокислот. Кожен носій тРНК був позначений частиною генетичного коду, який прикріплювався до мутованих білків «клей» як рибальський гачок. Зусилля знайшли вісім перспективних пар із мільйонів потенційних структур. Інший аналіз зосередився на групі «клейових» білків, які можуть захоплюватися різними типами штучних білкових будівельних блоків, включаючи ті, які дуже відрізняються від природних.

Потім команда вставила гени, що кодують ці білки Кишкова паличка клітини бактерій, улюблені для тестування рецептів синтетичної біології.

Загалом, вісім «клейових» білків успішно завантажили екзотичні амінокислоти в природний механізм бактерій для виробництва білка. Багато синтетичних будівельних блоків мали дивні каркасні структури, які зазвичай не сумісні з природними рибосомами. Але за допомогою сконструйованої тРНК і «клейових» білків рибосоми включили чотири екзотичні амінокислоти в нові білки.

Результати «розширюють хімічні рамки генетичного коду» для створення нових типів матеріалів, пояснила команда у своїй статті.

A Whole New World

Вчені вже знайшли сотні екзотичних амінокислот. ШІ-моделі, такі як AlphaFold або RoseTTAFold, і їхні варіації, ймовірно, породять ще більше. Пошук носіїв і «клейових» білків, які збігаються, завжди був перешкодою.

Нове дослідження встановлює метод прискорення пошуку нових дизайнерських білків з незвичайними властивостями. Наразі метод може включати лише чотири синтетичні амінокислоти. Але вчені вже придумують їх застосування.

Білкові препарати, виготовлені з цих екзотичних амінокислот, мають іншу форму, ніж їхні природні аналоги, захищаючи їх від розпаду в організмі. Це означає, що вони діють довше, і це зменшує потребу в багаторазових дозах. Подібна система може виробляти нові матеріали, такі як біорозкладаний пластик, який, подібно до білків, також покладається на зшивання окремих компонентів.

Наразі технологія спирається на толерантність рибосом до екзотичних амінокислот, що може бути непередбачуваним. Далі команда хоче модифікувати саму рибосому, щоб вона краще переносила дивні амінокислоти та їх носії. Вони також прагнуть створити білково-подібні матеріали, повністю виготовлені з синтетичних амінокислот, які могли б посилити функцію живих тканин.

«Якби ви могли закодувати розширений набір будівельних блоків так само, як ми можемо білки, тоді ми могли б перетворити клітини на живі фабрики для закодованого синтезу полімерів для всього, від нових ліків до матеріалів», сказав Чин в попередньому інтерв'ю. «Це надзвичайно захоплююче поле».

Зображення Фото: Національний інститут алергії та інфекційних захворювань, Національний інститут здоров'я

Часова мітка:

Більше від Хаб сингулярності