Covid-19 mRNA-vaksiner vinner Nobelprisen i medisin 2023 | Quanta Magazine

Nobelkomiteen har tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medisin for 2023 Katalin Kariko og Drew Weissman for deres banebrytende arbeid i utviklingen av mRNA-vaksineteknologi, som muliggjorde en rettidig vaksinerespons på Covid-19-pandemien. Vaksiner mot SARS-CoV-2-viruset er kreditert for å bidra til å dempe spredningen av pandemien og med å spare mellom kl. 14.4 millioner og 19.8 millioner liv bare det første året de ble brukt; mRNA-vaksiner spilte en viktig rolle i denne prestasjonen.

I flere tiår har forskere fra hele verden forfulgt bruken av mRNA (messenger RNA) i medisin. Celler bruker naturlig mRNA, basert på genetisk DNA, som instruksjoner for å lage proteiner. Forskere hadde som mål å utvikle verktøy for å lage nye mRNA-sekvenser - de som koder for virale proteiner, for eksempel - i laboratoriet, og deretter introdusere disse mRNA-molekylene i cellene. Cellene ville deretter oversette disse mRNA-sekvensene til virale proteiner, og dermed varsle immunsystemet slik at det ville montere et forsvar mot viruset. Faktisk gjør mRNA-vaksinen celler til fabrikker for virale proteiner som en strategi for å bekjempe virusangripere.

Imidlertid mislyktes de første forsøkene på å bruke mRNA for å produsere en immunrespons fordi cellene for lett gjenkjente de introduserte mRNA-molekylene som inntrengere og ødela dem.

I 2005, mens han jobbet sammen ved University of Pennsylvania, Karikó og Weissman oppdaget en måte å justere nukleotidsekvensen til mRNA-molekylene på, slik at de kan snike seg forbi cellulær immunovervåking og unngå å starte en massiv inflammatorisk respons. De fortsatte med å vise seg inn 2008 og 2010 at modifiserte mRNA-molekyler kunne produsere høye nivåer av proteiner. Disse gjennombruddene gjorde mRNA-teknologien brukbar for å lage trygge og effektive vaksiner.

I løpet av 15 år ble metodene bevist på den globale scenen. Tidlig i 2021, knapt et år etter at Covid-19-pandemien først brøt ut over hele verden, hadde flere farmasøytiske selskaper brukt Karikó og Weissmans mRNA-verktøy for å rulle ut vaksiner mot viruset. Pandemien fungerte som et proof of concept for vaksinene, og deres suksess bidro til å trekke verden ut av pandemiens dødeligste fase.

Karikó og Weissmans oppdagelser "endret fundamentalt vår forståelse av hvordan mRNA interagerer med immunsystemet vårt og hadde en stor innvirkning på samfunnet vårt under den nylige Covid-19-pandemien," sa Rickard Sandberg, medlem av Nobelkomiteen, under denne morgenens kunngjøring. Vaksiner, både av de konvensjonelle og mRNA-variantene, "har reddet millioner av liv, forhindret alvorlig Covid-19, redusert den totale sykdomsbyrden og gjort det mulig for samfunn å åpne seg igjen."

Hva er mRNA?

Messenger RNA er en enkelt tråd av genetisk kode som cellen bruker som instruksjoner for å lage proteiner. Disse mRNA-molekylene er hjemmehørende i celler og er nøkkeldeler av hverdagslige cellulære funksjoner: De er budbringere som bærer transkriberte DNA-sekvenser ut av den beskyttede kjernen og inn i cellecytoplasma, hvor de kan oversettes til proteiner av organellene kalt ribosomer. Et ribosom leser tråden, og oversetter grupperinger av genetiske bokstaver til sekvenser av aminosyrer. Den lange strengen av aminosyrer som resulterer, folder seg deretter til riktig protein.

Hvordan virker mRNA Covid-19-vaksiner?

Forskere har lært å skrive mRNA-kode for å danne nye proteiner - inkludert proteiner som kan hjelpe celler å gjenkjenne virus de aldri har sett. mRNA-teknologien utviklet av nobelprisvinnerne låner cellenes proteinproduksjonsmaskineri, og får celler til å produsere virale proteiner som gjør immunsystemet klar til å gjenkjenne et gitt virus hvis de møter det senere.

Når de smugles inn i celler inne i lipid-nanopartikkelkapsler, leverer mRNA-elementene oppskriften for å lage SARS-CoV-2 "spike"-proteinet, som finnes på utsiden av viruset. Celler bruker deretter disse instruksjonene for å produsere piggproteinet som om de hadde blitt infisert av det virkelige viruset. Det er som en immunitetsøvelsesrunde: mRNA-en primer immunsystemet til å gjenkjenne et faktisk SARS-CoV-2 spikeprotein, slik at hvis en person senere blir eksponert for viruset, vil immunsystemet raskt "huske" hvordan det skal starte en svar for å bekjempe det.

Hva var gjennombruddet som førte til suksessen til vaksinene?

På begynnelsen av 2000-tallet var en stor hindring for mRNA-teknologien at den utløste en stor inflammatorisk respons i cellene. Celler gjenkjente det introduserte mRNA som fremmed materiale og prøvde å bli kvitt det, og satte cellulære forsvarssystemer i overdrift. Etter å ha innsett at celler ofte modifiserer sitt eget opprinnelige mRNA, bestemte Karikó og Weissman seg for å se hva som ville skje hvis de også finjusterte den genetiske koden til mRNAet de introduserte.

I en banebrytende oppdagelse publisert i 2005, rapporterte de at den inflammatoriske responsen nesten hadde forsvunnet. I årene som fulgte viste de at slike justeringer også i stor grad kunne øke antallet proteiner som cellene kunne lage basert på mRNA-sekvensen.

Ble mRNA-vaksiner brukt for å bekjempe sykdommer før pandemien?

En rekke selskaper og forskere testet løftet om mRNA-vaksiner før pandemien for å bekjempe virus som Zika og MERS-CoV, som ligner SARS-CoV-2. Men ingen av vaksinene var godkjent for offentlig bruk i 2020, da Covid-19-pandemien brøt ut. Den vellykkede utplasseringen av mRNA-vaksiner under pandemien beviste konseptet med teknologien og ble et springbrett for å oppmuntre til bruk for å forebygge eller behandle andre plager.

Hva er fordelene med mRNA-vaksiner fremfor mer tradisjonelle?

Løftet til mRNA-vaksiner er at de kan utvikles enkelt og raskt. Det tar vanligvis mer tid - på en tidsskala av år - for forskere å lage og teste tradisjonelle vaksiner, som ofte er en svekket eller denaturert versjon av et ekte virus. Og selv etter at en tradisjonell vaksine er utviklet, må forskerne rydde et nytt hinder – lære å dyrke store mengder virus eller protein i laboratoriet – før de kan produsere vaksinen i masseskalaen som kreves for å immunisere millioner eller milliarder av mennesker.

I 2020, så snart forskere publiserte strukturen og den genetiske koden til SARS-CoV-2 spikeproteinet, begynte forskerne å jobbe. I løpet av flere måneder hadde farmasøytiske gigantene Pfizer og Moderna brukt mRNA-teknologi for å utvikle vaksiner som immuniserte mot viruset. De var i stand til raskt å masseprodusere mRNA-vaksine, lede kliniske studier for å bevise at vaksinene var trygge og effektive, og deretter administrere de første stikkene til publikum innen våren 2021. Dette var mulig fordi mRNA-verktøy kan brukes til å generere en bred utvalg av proteiner uten behov for å dyrke nye metoder for å dyrke virus i masseskala.

Hvordan vil mRNA-vaksiner bli brukt nå?

Som Sandberg bemerket i sine bemerkninger ved Nobelpris-kunngjøringen, "De vellykkede mRNA-vaksinene mot Covid-19 har hatt en enorm innvirkning på interessen for mRNA-baserte teknologier." mRNA-teknologier brukes nå til å utvikle terapeutiske proteinleveringssystemer og kreftbehandlinger, samt vaksiner mot andre smittsomme sykdommer.