AI oppdager en ny klasse antibiotika etter skuring av 12 millioner forbindelser

Publisert av Platon

Følgere: 0

Antibiotika har reddet utallige liv og er et avgjørende verktøy i moderne medisin. Men vi taper terreng i kampen mot bakterier. I midten av forrige århundre, forskere oppdaget helt nye klasser av antibiotika. Siden den gang har oppdagelsestakten avtatt til et drypp, og forekomsten av antibiotikaresistente bakterier har vokst.

Det er sannsynligvis antibiotika som ennå ikke er oppdaget, men det kjemiske universet er for stort for noen å lete etter. De siste årene har forskere vendt seg til AI. Maskinlæringsalgoritmer kan redusere et enormt antall potensielle kjemiske konfigurasjoner til en håndfull lovende kandidater for testing.

Til dags dato har forskere brukt AI for å finne enkeltforbindelser med antibiotikaegenskaper. Men i en ny studie, publisert i går i NaturMIT-forskere sier at de har bygget og testet et system som kan identifisere helt nye klasser av antibiotika og forutsi hvilke som sannsynligvis er trygge for mennesker.

AI siktet over 12 millioner forbindelser og fant en uoppdaget klasse antibiotika som viste seg å være effektiv i mus mot meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), en dødelig stamme av medikamentresistent insekt.

Selv om disse AI-oppdagede antibiotika fortsatt må bevise at de er trygge og effektive hos mennesker ved å bestå standardhansken for kliniske tester, tror teamet at arbeidet deres kan fremskynde oppdagelsen på fronten og forhåpentligvis øke vår samlede trefffrekvens.

Utforsker narkotikaområdet

Forskere bruker i økende grad AI-sidekicks for å fremskynde oppdagelsesprosessen. Mest kjent er kanskje DeepMinds AlphaFold, et maskinlæringsprogram som kan modellere formene til proteiner, kroppens grunnleggende byggesteiner. Tanken er at AlphaFold og dens etterkommere kan fremskynde den vanskelige prosessen med narkotikaforskning. Så sterk er deres overbevisning at DeepMind spunnet ut et datterselskap i 2021, Isomorfe laboratorier, dedikert til å gjøre nettopp det.

Andre AI-tilnærminger har også vist lovende. Spesielt en MIT-gruppe har vært fokusert på å utvikle helt nye antibiotika for å bekjempe superbugs. Deres første studie, publisert i 2020, viste at tilnærmingen kunne fungere, da de fant halicin, et tidligere uoppdaget antibiotikum som kunne lett ta ut medikamentresistente E. coli.

I en oppfølging tidligere i år tok teamet sikte på Acinetobacter baumannii, «offentlig fiende nr. 1 for multiresistente bakterielle infeksjoner», ifølge McMaster Universitys Jonathan Stokes, en seniorforfatter på studien.

«Acinetobacter kan overleve på dørhåndtak og utstyr på sykehus i lange perioder, og den kan ta opp antibiotikaresistensgener fra miljøet. Det er veldig vanlig nå å finne A. baumannii-isolater som er resistente mot nesten alle antibiotika.» sa Stokes den gang.

Etter å ha finkjemmet 6,680 forbindelser på bare to timer, fremhevet AI noen hundre lovende kandidater. Teamet testet 240 av disse som var strukturelt forskjellige fra eksisterende antibiotika. De dukket opp ni lovende kandidater, inkludert en, abaucin, som var ganske effektiv mot A. baumannii.

Begge studiene viste at tilnærmingen kunne fungere, men ga bare enkeltkandidater uten informasjon om hvorfor de var effektive. Maskinlæringsalgoritmer er notorisk svarte bokser - hva som skjer "mellom ørene" så å si er ofte et fullstendig mysterium.

I den siste studien tok gruppen sikte på en annen kjent motstander, MRSA, men denne gangen lenket de flere algoritmer sammen for å forbedre resultatene og bedre belyse AIs resonnement.

Vri bryteren

Teamets siste antibiotiske blodhund trente på rundt 39,000 XNUMX forbindelser, inkludert deres kjemiske struktur og evne til å drepe MRSA. De trente også separate modeller for å forutsi toksisiteten til en gitt forbindelse for menneskelige celler.

"Du kan representere stort sett ethvert molekyl som en kjemisk struktur, og du forteller også modellen om den kjemiske strukturen er antibakteriell eller ikke," Felix Wong, en postdoktor ved IMES og Broad Institute of MIT og Harvard, fortalte MIT News. «Modellen er trent på mange eksempler som dette. Hvis du så gir det et nytt molekyl, et nytt arrangement av atomer og bindinger, kan det fortelle deg en sannsynlighet for at den forbindelsen er spådd å være antibakteriell."

Når de var ferdige, matet teamet over 12 millioner forbindelser inn i systemet. AI begrenset denne enorme listen til rundt 3,600 forbindelser organisert i fem klasser - basert på deres strukturer - den spådde ville ha en viss aktivitet mot MRSA og være minimalt giftige for menneskelige celler. Teamet slo seg på en endelig liste med 283 kandidater for testing.

Av disse fant de to fra samme klasse - det vil si at de hadde lignende strukturelle komponenter som antas å bidra til antimikrobiell aktivitet - som var ganske effektive. Hos mus bekjempet antibiotikaen både en hudinfeksjon og en systemisk infeksjon ved å ta ut 90 prosent av MRSA-bakterier som er tilstede.

Spesielt, mens deres tidligere arbeid taklet gramnegative bakterier ved å forstyrre cellemembraner, er MRSA Gram-positiv og har tykkere vegger.

"Vi har ganske sterke bevis for at denne nye strukturelle klassen er aktiv mot Gram-positive patogener ved selektivt å spre protonets drivkraft i bakterier," sa Wong. "Molekylene angriper bakterielle cellemembraner selektivt, på en måte som ikke pådrar seg betydelig skade i menneskelige cellemembraner."

Ved å gjøre AI forklarlig håper teamet å finne strukturer som kan informere fremtidige søk eller bidra til utformingen av mer effektive antibiotika i laboratoriet.

Avsluttende eksamener

Det viktigste å merke seg her er at selv om det ser ut til at de nye antibiotika var effektive på mus i svært liten skala, er det en lang vei å gå før du vil bli foreskrevet en.

Nye medisiner gjennomgår strenge tester og kliniske studier, og mange, til og med lovende kandidater, kommer ikke videre til den andre siden. Feltet for AI-assistert medikamentoppdagelse, mer generelt, er fortsatt i de tidlige stadiene i denne forbindelse. Den første AI-designede legemidler er nå i kliniske studier, men ingen er ennå godkjent.

Håpet er likevel å raskere fylle rørledningen med bedre kandidater.

Det kan ta tre til seks år å oppdage et nytt antibiotikum som er egnet for kliniske studier, ifølge University of Pennsylvania César de la Fuente, hvis laboratorium gjør lignende arbeid. Så har du selve prøvelsene. Med antibiotikaresistens økende, har vi kanskje ikke den typen tid, for ikke å nevne det faktum at antibiotika ikke har avkastningen på investeringen som andre medisiner har. All hjelp er velkommen.

"Nå, med maskiner, har vi vært i stand til å akselerere [tidslinjen]," fortalte de la Fuente Scientific American. «I mitt og mine kollegers eget arbeid, for eksempel, kan vi i løpet av få timer oppdage tusenvis eller hundretusener av prekliniske kandidater i stedet for å måtte vente tre til seks år. Jeg tror AI generelt har aktivert det.»

Det er tidlig ennå, men hvis AI-oppdagede antibiotika viser seg verdig i de kommende årene, kan vi kanskje opprettholde overtaket i vår langvarige kamp mot bakterier.

Bilde Credit: En menneskelig hvit blodcelle som inntar MRSA (lilla) / National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health