Aktiv ingrediens vs hjelpestoff debatt for nanomedisiner

Aktiv ingrediens vs hjelpestoff debatt for nanomedisiner

Tidsstempel: 27. april 2023 2:00
Kilde node: 2612796

En relevant casestudie for premisset ovenfor, som også fremhever en ulikhet i regulatorisk gjennomgang, kan finnes i den nylige godkjenningen av ribonukleinsyre (RNA)-baserte nanomedisiner. Nært beslektede LNPer har blitt brukt som leveringssystem for følgende tre RNA-medisiner: Alnylams RNAi-baserte terapi for behandling av arvelig transthyretin (hATTR) amyloidose (handelsnavn: Onpattro); Pfizer–BioNTech COVID-19-vaksinen basert på mRNA-teknologi (handelsnavn: Comirnaty); og Moderna COVID-19-vaksinen (varenavn: Spikevax), også basert på mRNA-teknologi. De individuelle komponentene til de tre LNP-produktene er veldig like (fig. 1.)16. Kort fortalt består LNP-ene av et ioniserbart kationisk lipid, et PEGylert lipid, kolesterol og et strukturelt lipid (distearoylfosfatidylkolin; DSPC).

Fig. 1: Lignende LNPer i Onpattro, Comirnaty og Spikevax.
Figur 1

LNP-er brukt i Onpattro, Comirnaty og Spikevax deler flere egenskaper. Nærmere bestemt består alle tre produktene av en kombinasjon av fire forskjellige lipidtyper. To av disse lipidene, nemlig kolesterol og DSPC, er identiske for alle tre produktene. De to andre lipidene er ioniserbare lipider med en tertiær amingruppe og PEGylerte lipider, som er like for alle tre produktene. Samlet sett deler LNP-ene i de tre produktene en likhet i sammensetning og struktur.

Full størrelse bilde

Alle tre legemidlene er godkjent av FDA og EMA. Til tross for at de hadde svært like LNP-sammensetninger, ble Spikevaxs LNP-komponenter klassifisert annerledes av søkeren. Denne klassifiseringen ble akseptert av FDA, og følgelig ble Spikevax LNP vurdert annerledes enn de beslektede LNPene i de to andre produktene. Vi sammenligner og kontrasterer de respektive regulatoriske dokumentene nedenfor. For EMA finnes disse detaljene i European Public Assessment Report (EPAR), og for US FDA finnes informasjonen i de offentlig tilgjengelige gjennomgangs- og godkjenningsdokumentene (FDA-godkjenningsbrev, produktetiketter, sammendragsgrunnlag for regulatoriske handlinger og gjennomgangsmemorandaer ).

Onpattro

I følge EMA er Onpattro-medikamentproduktet en LNP dannet av en blanding av fire lipid-hjelpestoffer som innkapsler dobbelttrådet siRNA (ds-siRNA) patisiran-natrium (aktivt stoff). To av lipidene, DLin-MC3-DMA og PEG2000-C-DMG, regnes som nye hjelpestoffer17. Den amerikanske FDA anser på samme måte de fire lipidkomponentene som danner LNP som hjelpestoffer, med DLin-MC3-DMA og PEG2000-C-DMG også utpekt som nye18.

Spikevax

I den første innleveringen av deres regulatoriske dokumentasjon erklærte Moderna mRNA og lipidkomponentene som legemiddelstoffet19. Under EMAs gjennomgang av denne første versjonen ble det påpekt at kun mRNA skulle anses som virkestoff. Spikevax-dokumentasjonen måtte derfor endres for å være i tråd med EUs krav, siden EMA anser alle fire lipidkomponentene i LNP som hjelpestoffer. To av disse anses som nye, nemlig SM-102, en ioniserbar lipideksipiens, og polyetylenglykol-lipidkonjugatet, PEG2000-DMG (ref. 19).

I motsetning til EMAs gjennomgang, aksepterte FDA Modernas klassifisering av PEG2000-DMG og SM-102 som "utgangsmaterialer" for legemiddelstoffet, snarere enn som hjelpestoffer20 og regulatorisk dokumentasjon forble strukturert deretter. Den fullstendige listen over hjelpestoffer inkluderer ikke PEG2000-DMG og SM-102 (heller ikke de to gjenværende lipidene), og Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) BLA Review Memorandum sier eksplisitt at mRNA-1273-medikamentet ikke inneholder noen nye hjelpestoffer. FDAs oppsummeringsgrunnlag for regulatoriske handlinger viser også LNP under beskrivelsen av den aktive ingrediensen21. Sammenstilt med sin egen kjennelse i CMC-seksjonen, FDAs toksikologiske gjennomgang for Spikevax22 identifiserer SM-102 og PEG2000-DMG som "inaktive ingredienser", og ser derfor på SM-102 og PEG2000-DMG som hjelpestoffer i stedet for utgangsmaterialer for legemiddelstoffet.

Comirnaty

I samsvar med deres anmeldelse av Spikevax, anser EMA Comirnatys strukturelle lipider DSPC og kolesterol og funksjonelle lipider ALC-0315 og ALC-0159 som hjelpestoffer, mens de to sistnevnte anses som nye23. I motsetning til dette, og til sin avgjørelse om Spikevax, uttaler FDA at Comirnaty inneholder fire farmakologisk inaktive lipidhjelpestoffer. Nemlig DSPC, kolesterol, ALC-0159 og ALC-0315, med de to sistnevnte beskrevet som nye hjelpestoffer24. I følge FDAs oppsummeringsgrunnlag for regulatoriske handlinger, har de fire lipidene som danner Comirnaty LNP en funksjon av en "lipidkomponent", mens alle andre ingredienser, også antatt inaktive ingredienser, anses som hjelpestoffer25.

Kort sagt, FDA vurderte lipidene i Spikevax som en del av legemiddelstoffet, mens svært like lipider i Onpattro og Comirnaty ble vurdert som hjelpestoffer. EMA var mer konsistent i deres gjennomgang, ettersom lipidene i alle tre LNP-er er oppført som hjelpestoffer. Vi understreker her at casestudien vår for disse tre LNP-ene ikke vurderer de proprietære dataene som er gitt i de regulatoriske dossierene, og er begrenset til offentlig tilgjengelig informasjon.

Tidstempel:

Mer fra Natur Nanoteknologi