'획기적' CRISPR 치료법으로 최초의 인간 임상 시험에서 콜레스테롤 감소

플라톤에 의해 재발행

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CRISPR 기반 치료법이 또 다른 이정표를 세웠습니다.

In 소규모 임상 시험 유전적으로 콜레스테롤 수치가 위험할 정도로 높은 경향이 있는 10명의 사람들에게 정밀 유전자 편집기를 한 번 주입하면 동맥을 막는 지방이 최대 55%까지 줄었습니다. 모든 것이 잘 진행된다면 원샷 치료는 평생 지속될 수 있습니다.

재판은 다음과 같이 진행됩니다. Verve 치료학, 일반적으로 수십 년 동안 매일 약을 복용하여 관리되는 만성 질환에 대한 CRISPR를 탐색한 최초의 회사입니다. 이는 또한 새로운 종류의 유전자 편집자를 인간에게 직접 사용한 최초의 사례이기도 합니다. 기본 편집이라고 불리는 이 기술은 원래 CRISPR 도구 세트보다 더 정확하고 잠재적으로 더 안전합니다. 새로운 치료법인 VERVE-101은 기본 편집기를 사용하여 콜레스테롤을 조절하는 간 단백질을 코딩하는 유전자를 비활성화합니다.

분명히 말하면, 이러한 결과는 치료의 효능보다는 안전성을 테스트하기 위해 고안된 임상시험을 살짝 엿볼 뿐입니다. 모든 참가자가 좋은 반응을 보인 것은 아닙니다. 두 사람은 심각한 심장 문제를 겪었고, 한 사례는 잠재적으로 치료와 관련이 있었습니다.

그럼에도 불구하고 “인간에게 다음과 같은 사실을 보여준 것은 획기적인 일입니다. 생체내에서 [체내에서] 염기 편집은 간에서 효율적으로 작동합니다.” 실험에 참여하지 않은 취리히 대학의 Gerald Schwank 박사는 이야기 과학.

마음에 휴식을 주세요

CRISPR는 이전에 치료할 수 없었던 암에 놀라운 효과를 발휘했습니다. 지난주에는 그 승인도 받았습니다 영국에서는 혈액 질환 겸상 적혈구 및 베타 지중해빈혈에 대해 연구하고 있습니다.

이러한 치료법을 위해 과학자들은 신체에서 면역 세포나 혈액 세포를 추출하고 CRISPR를 사용하여 세포를 편집하여 유전적 실수를 수정한 다음 치료된 세포를 환자에게 다시 주입합니다. 편집된 세포를 "흡수"하려면 환자는 편집된 대체물을 위한 열린 공간과 골수에서 기존의 병든 세포를 제거하는 힘든 치료를 받아야 합니다.

Verve는 다른 접근 방식을 취하고 있습니다. 유전자 편집을 위해 세포를 분리하는 대신 도구를 혈류에 주입하여 신체 내부에서 직접 유전자를 편집합니다. 그것은 큰 도박이다. 우리 세포의 대부분은 동일한 DNA를 포함하고 있습니다. 일단 주입되면 도구는 날뛰고 몸 전체의 표적 유전자를 편집하여 위험한 부작용을 일으킬 수 있습니다.

Verve는 염기 편집과 나노입자를 결합하여 이러한 문제를 정면으로 해결했습니다.

이 임상시험은 저밀도 지질단백질(LDL), 즉 "나쁜 콜레스테롤" 수치를 억제하는 간 단백질인 PCSK9를 대상으로 했습니다. 가족성 고콜레스테롤혈증에서는 PCSK9의 단일 돌연변이 문자가 그 기능을 변경하여 LDL 수치가 위험할 정도로 증가하게 됩니다. 이 유전성 질환이 있는 사람은 50세가 되면 생명을 위협하는 심장 문제가 발생할 위험이 있으며 콜레스테롤을 억제하기 위해 스타틴 약물을 복용해야 합니다. 그러나 평생체제를 유지하기는 어렵다.

표적 CRISPR 어뢰

Verve는 이러한 환자의 PCSK9 돌연변이를 교정하기 위한 "일회성" 치료법을 설계했습니다.

이 치료법은 효능을 높이기 위해 두 가지 주요 전략을 사용합니다.

첫 번째는 기본 편집이라고 합니다. 원본 CRISPR 도구 세트는 가위처럼 작동하여 DNA의 두 가닥을 모두 자르고 편집한 다음 끝 부분을 다시 패치합니다. 이 과정은 종종 암 유전자를 활성화시킬 수 있는 서열의 의도하지 않은 재배열과 같은 실수의 여지를 남기므로 일부 전문가들은 이를 "유전적 기물 파손"이라고 부릅니다. 기본 편집, 대조적으로 훨씬 더 정확합니다. 메스처럼 염기 편집자는 DNA 가닥 하나에만 흠집을 내기 때문에 게놈의 비표적 부분에 손상을 줄 가능성이 훨씬 적습니다.

Verve의 치료법은 두 개의 서로 다른 RNA 분자에 기본 편집기를 암호화합니다. 하나는 코로나19 백신의 작동 방식과 유사한 유전자 편집 도구의 구성 요소를 만들도록 세포에 지시합니다. RNA의 다른 가닥은 도구를 PCSK9로 안내합니다. 일단 편집되면, 치료된 유전자는 질환을 일으키는 결함이 있는 단백질의 단축된 비기능 버전을 생성합니다.

전달 방법도 효능을 높입니다. 기본 편집 구성 요소는 무해한 바이러스로 인코딩되거나 전달을 위해 지방 나노입자 내에 포장될 수 있습니다. Verve는 두 번째 접근 방식을 취했습니다. 왜냐하면 이러한 나노입자는 종종 먼저 간(정확히 치료가 이루어져야 하는 곳)으로 이동하고 바이러스보다 면역 반응을 일으킬 가능성이 적기 때문입니다.

문제가 하나 있습니다. 이전에는 신체의 유전자를 편집하는 데 염기 편집이 사용된 적이 없습니다.

A 비인간 재판 2021년에는 아이디어가 효과가 있을 수 있음을 보여주었습니다. 짧은꼬리원숭이의 경우 편집기가 혈류에 한 번 주사되면 간에서 유전자의 기능이 감소하여 LDL 수치가 60% 감소했습니다. 치료는 부작용이 거의 없이 최소 XNUMX개월 동안 지속되었습니다.

Safety First

이번 새로운 임상시험은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 10명을 대상으로 치료 안전성을 평가하기 위해 이전 결과를 토대로 구축됐다. 한 명의 환자가 임상시험을 완료하기 전에 중퇴했습니다.

팀은 조심스러웠다. 잠재적인 부작용을 확인하기 위해 XNUMX명의 환자에게 장애가 역전될 가능성이 없는 소량의 용량으로 치료를 받았습니다.

9명의 환자는 더 높은 용량의 베이스 에디터를 받았고 극적인 효과를 보았습니다. 간의 PCSK47 단백질 수치는 84~XNUMX% 감소했습니다. 순환하는 LDL 수치는 이전 수준의 약 절반으로 떨어졌으며, 이 효과는 최소 XNUMX개월 동안 지속되었습니다. 후속 조치가 진행 중입니다.

더 높은 용량의 효능에는 대가가 따릅니다. 더 낮은 용량에서는 최소한의 부작용으로 치료의 내약성이 전반적으로 양호했습니다. 그러나 복용량을 늘리면 일시적으로 간에 부담을 주는 것처럼 보였고 간 스트레스에 대한 지표가 높아져 점차적으로 가라앉았습니다.

더욱 문제가 되는 것은 진행성 심장 막힘 환자에게서 발생한 두 가지 심각한 사건이었습니다. 저용량을 투여받은 한 사람은 치료 후 약 XNUMX주 후에 심장마비로 사망했습니다. 심사위원회에 따르면 사망은 치료가 아닌 기저 질환으로 인한 것일 가능성이 높습니다.

더 높은 용량을 주입한 또 다른 환자는 치료 후 하루 만에 심장마비를 겪었으며, 이는 이 사건이 관련되었을 수 있음을 시사합니다. 그러나 그는 팀에 공개되지 않은 주입 전에 간헐적인 가슴 통증을 겪었습니다. 그의 증상은 그를 재판에서 제외시켰을 것이다.

유망한 길

전반적으로 데이터와 안전성을 모니터링하는 독립적인 위원회가 치료의 안전성을 결정했습니다. 그럼에도 불구하고 알려지지 않은 부분이 많이 있습니다. 다른 유전자 편집 도구와 마찬가지로 염기 편집은 표적을 벗어난 잘라내기의 위험을 내포합니다. 이는 이번 임상시험에서 구체적으로 조사하지 않은 부분입니다. 치료의 장기적인 안전성과 효능도 알려져 있지 않습니다.

그러나 팀은 이러한 초기 결과에 고무되었습니다. “우리는 상당한 잠재력을 뒷받침하는 긍정적인 최초의 인간 데이터라는 이정표에 도달하게 되어 기쁘게 생각합니다. 생체내에서 가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 위한 치료제로서의 간 유전자 편집”이라고 Verve의 CEO이자 공동 창업자인 Sekar Kathiresan 박사는 말했습니다.

이번 임상시험은 영국과 뉴질랜드에서 진행됐다. 최근 미국 규제 당국은 이 치료법을 테스트용으로 승인했습니다. 그들은 약 40명의 환자를 더 등록할 계획이다.

한편, 치료법의 새로운 버전인 VERVE-102가 이미 개발 중입니다. 새로 온 사람은 유사한 기본 편집 기술과 잠재적으로 더 나은 타겟팅을 갖춘 업그레이드된 나노입자 운반체를 사용합니다.

모든 것이 순조롭게 진행된다면 팀은 2025년까지 무작위 위약 대조 시험을 시작할 예정입니다. 지금까지 회사는 치료법에 대한 가격표를 공개하지 않았습니다. 그러나 기존 유전자 치료법의 비용은 수백만 달러에 달할 수 있습니다.

Kathiresan에게 있어 이와 같은 치료법은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자보다 더 많은 혜택을 줄 수 있습니다. 높은 콜레스테롤은 주요 건강 문제입니다. 중년의 기본 편집기를 사용하면 잠재적으로 콜레스테롤 축적을 막을 수 있으며 결과적으로 심장병 및 사망 위험이 낮아질 수 있습니다.

“그것이 궁극적인 비전입니다.”라고 그는 말했습니다.

이미지 신용 : 과학 애니메이션 / 위키미디어 공용