나노의약품에 대한 활성 성분 대 부형제 논쟁

플라톤에 의해 재발행

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규제 검토의 차이점을 강조하는 위 전제에 대한 적절한 사례 연구는 최근 리보핵산(RNA) 기반 나노의학 승인에서 찾을 수 있습니다. 밀접하게 관련된 LNP는 다음 세 가지 RNA 약물의 전달 시스템으로 사용되었습니다: 유전성 트랜스티레틴(hATTR) 아밀로이드증 치료를 위한 Alnylam의 RNAi 기반 치료법(상표명: Onpattro); mRNA 기술을 기반으로 한 화이자-바이오엔테크(Pfizer-BioNTech) 코로나19 백신(상표명: 코미르나티(Comirnaty)); 그리고 역시 mRNA 기술을 기반으로 하는 Moderna 코로나19 백신(상표명: Spikevax)도 있습니다. 세 가지 LNP 제품의 개별 구성 요소는 매우 유사합니다(그림 XNUMX). 1.)¹⁶. 간단히 말해서, LNP는 이온화 가능한 양이온 지질, PEG화된 지질, 콜레스테롤 및 구조적 지질(디스테아로일포스파티딜콜린, DSPC)로 구성됩니다.

**그림 1: Onpattro, Comirnaty 및 Spikevax의 유사한 LNP.**

세 가지 약물 모두 FDA와 EMA의 승인을 받았습니다. 그러나 매우 유사한 LNP 구성을 가지고 있음에도 불구하고 Spikevax의 LNP 구성 요소는 출원인에 의해 다르게 분류되었습니다. 이 분류는 FDA에 의해 승인되었으며 결과적으로 Spikevax LNP는 다른 두 제품의 동족 LNP와 다르게 검토되었습니다. 우리는 아래에서 각각의 규제 서류를 비교하고 대조합니다. EMA의 경우 이러한 세부 정보는 EPAR(유럽 공공 평가 보고서)에서 찾을 수 있으며, 미국 FDA의 경우 해당 정보는 공개적으로 접근 가능한 검토 및 승인 문서(FDA 승인 편지, 제품 라벨, 규제 조치 요약 근거 및 검토 각서)에 포함되어 있습니다. ).

온파트로

EMA에 따르면 온파트로(Onpattro) 의약품은 이중 가닥 siRNA(ds-siRNA) 파티시란 나트륨(활성 물질)을 캡슐화하는 3가지 지질 부형제의 혼합물로 형성된 LNP이다. 두 가지 지질인 DLin-MC2000-DMA와 PEGXNUMX-C-DMG는 새로운 부형제로 간주됩니다.¹⁷. 미국 FDA는 유사하게 LNP를 형성하는 3가지 지질 성분을 부형제로 간주하고 있으며 DLin-MC2000-DMA 및 PEGXNUMX-C-DMG도 새로운 것으로 지정되었습니다.¹⁸.

스파이크백스

규제 서류의 초기 제출에서 Moderna는 mRNA와 지질 성분을 약물 물질로 선언했습니다.¹⁹. EMA가 이 첫 번째 버전을 검토하는 동안 mRNA만 활성 물질로 간주되어야 한다는 점이 지적되었습니다. 따라서 Spikevax 서류는 EU 요구 사항에 맞게 수정되어야 했습니다. 왜냐하면 EMA는 LNP의 102가지 지질 성분을 모두 부형제로 간주하기 때문입니다. 이들 중 두 가지는 새로운 것으로 간주되는데, 즉 이온화 가능한 지질 부형제인 SM-2000와 폴리에틸렌 글리콜-지질 결합체인 PEGXNUMX-DMG(참조. ¹⁹).

EMA의 검토와 달리 FDA는 Moderna의 PEG2000-DMG 및 SM-102 분류를 부형제가 아닌 원료의약품의 '출발 물질'로 받아들였습니다.²⁰ 규제 서류는 그에 따라 구성되었습니다. 부형제의 전체 목록에는 PEG2000-DMG 및 SM-102(나머지 두 지질 포함)가 포함되어 있지 않으며 CMC(Chemistry Manufacturing and Controls) BLA 검토 각서에는 mRNA-1273 의약품에 새로운 부형제가 포함되어 있지 않다고 명시되어 있습니다. 규제 조치에 대한 FDA의 요약 근거에는 활성 성분 설명 아래에 LNP도 나열되어 있습니다.²¹. CMC 섹션의 자체 판결과 병행하여 Spikevax에 대한 FDA의 독성 검토²² SM-102 및 PEG2000-DMG를 '비활성 성분'으로 식별하므로 SM-102 및 PEG2000-DMG를 원료의약품의 출발 물질이 아닌 부형제로 간주합니다.

커미르나티

Spikevax에 대한 검토와 일관되게 EMA는 Comirnaty의 구조 지질 DSPC와 콜레스테롤, 기능성 지질 ALC-0315 및 ALC-0159를 부형제로 간주하며 후자 두 개는 새로운 것으로 간주됩니다.²³. 이와 대조적으로, Spikevax에 대한 판결과 달리 FDA는 Comirnaty에 약리학적으로 불활성인 지질 부형제가 0159개 포함되어 있다고 밝혔습니다. 즉, DSPC, 콜레스테롤, ALC-0315 및 ALC-XNUMX(후자의 두 개는 새로운 부형제로 기술됨)²⁴. 규제 조치에 대한 FDA의 요약 근거에 따르면, Comirnaty LNP를 구성하는 XNUMX가지 지질은 '지질 성분'의 기능을 갖는 반면, 불활성 성분으로 추정되는 다른 모든 성분은 부형제로 간주됩니다.²⁵.

간단히 말해서, FDA는 Spikevax의 지질을 약물 성분의 일부로 검토한 반면, Onpattro와 Comirnaty의 매우 유사한 지질은 부형제로 검토했습니다. 세 가지 LNP의 지질이 모두 부형제로 나열되어 있기 때문에 EMA는 검토에서 더욱 일관적이었습니다. 여기서는 이 세 가지 LNP에 대한 사례 연구가 규제 서류에 제공된 독점 데이터를 평가하지 않으며 공개적으로 이용 가능한 정보로 제한된다는 점을 강조합니다.