Sito di legame degli anticorpi conservato nelle varianti del virus COVID-19: la rivelazione strutturale potrebbe avere implicazioni come bersaglio terapeutico in tutte le varianti SARS-CoV-2

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Un gruppo di ricerca della Penn State ha scoperto che la proteina N del SARS-CoV-2 è conservata in tutti i coronavirus pandemici correlati alla SARS (in alto, da sinistra: SARS-CoV-2, zibetto, SARS-CoV, MERS). La proteina differisce da altri coronavirus, come quelli che causano il comune raffreddore (in basso, da sinistra: OC43, HKU1, NL63 e 229E). CREDITO Kelly Lab/Penn State

Abstract:
Secondo un team di ricercatori della Penn State, una minuscola proteina del SARS-CoV-2, il coronavirus che dà origine al COVID-19, potrebbe avere grandi implicazioni per i trattamenti futuri.

Sito di legame dell'anticorpo conservato nelle varianti del virus COVID-19: la rivelazione strutturale potrebbe avere implicazioni come bersaglio terapeutico in tutte le varianti SARS-CoV-2

Parco universitario, Pennsylvania | Pubblicato il 9 aprile 2021

Utilizzando un nuovo insieme di approcci, gli scienziati hanno scoperto la prima struttura completa della proteina Nucleocapsid (N) e hanno scoperto come gli anticorpi dei pazienti affetti da COVID-19 interagiscono con quella proteina. Hanno anche determinato che la struttura appare simile in molti coronavirus, comprese le recenti varianti di COVID-19, rendendolo un bersaglio ideale per trattamenti avanzati e vaccini. Hanno riportato i loro risultati su nanoscala.

“Abbiamo scoperto nuove caratteristiche sulla struttura della proteina N che potrebbero avere grandi implicazioni nei test sugli anticorpi e sugli effetti a lungo termine di tutti i virus pandemici legati alla SARS”, ha affermato Deb Kelly, professoressa di ingegneria biomedica (BME), Huck Chair in Molecular Biophysicals. e direttore del Penn State Center for Structural Oncology, che ha guidato la ricerca. “Poiché sembra che la proteina N sia conservata nelle varianti di SARS-CoV-2 e SARS-CoV-1, le terapie progettate per colpire la proteina N potrebbero potenzialmente aiutare a eliminare i sintomi più gravi o duraturi che alcune persone sperimentano”.

La maggior parte dei test diagnostici e dei vaccini disponibili per COVID-19 sono stati progettati sulla base di una proteina SARS-CoV-2 più grande – la proteina Spike – dove il virus si attacca alle cellule sane per iniziare il processo di invasione.

I vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna sono stati progettati per aiutare i riceventi a produrre anticorpi che proteggono contro la proteina Spike. Tuttavia, ha affermato Kelly, la proteina Spike può facilmente mutare, dando origine alle varianti emerse nel Regno Unito, in Sud Africa, in Brasile e in tutti gli Stati Uniti.

A differenza della proteina Spike esterna, la proteina N è racchiusa nel virus, protetta dalle pressioni ambientali che causano il cambiamento della proteina Spike. Nel sangue, tuttavia, la proteina N fluttua liberamente dopo essere stata rilasciata dalle cellule infette. La proteina libera provoca una forte risposta immunitaria, che porta alla produzione di anticorpi protettivi. La maggior parte dei kit per il test degli anticorpi ricerca la proteina N per determinare se una persona è stata precedentemente infettata dal virus, al contrario dei test diagnostici che cercano la proteina Spike per determinare se una persona è attualmente infetta.

"Tutti guardano alla proteina Spike, e ci sono meno studi condotti sulla proteina N", ha detto Michael Casasanta, primo autore dell'articolo e ricercatore post-dottorato nel laboratorio Kelly. “C’era questo divario. Abbiamo visto un’opportunità: avevamo le idee e le risorse per vedere come appare la proteina N”.

Inizialmente, i ricercatori hanno esaminato le sequenze della proteina N degli esseri umani, nonché di diversi animali ritenuti potenziali fonti della pandemia, come pipistrelli, zibetti e pangolini. Sembravano tutti simili ma nettamente diversi, secondo Casasanta.

"Le sequenze possono prevedere la struttura di ciascuna di queste proteine N, ma non è possibile ottenere tutte le informazioni da una previsione: è necessario vedere l'effettiva struttura 3D", ha detto Casasanta. "Abbiamo fatto convergere la tecnologia per vedere una cosa nuova in un modo nuovo."

I ricercatori hanno utilizzato un microscopio elettronico per acquisire immagini sia della proteina N che del sito sulla proteina N dove si legano gli anticorpi, utilizzando il siero di pazienti COVID-19, e hanno sviluppato un modello computerizzato 3D della struttura. Hanno scoperto che il sito di legame dell’anticorpo rimaneva lo stesso in ogni campione, rendendolo un potenziale bersaglio per trattare le persone con una qualsiasi delle varianti note di COVID-19.

“Se una terapia potesse essere progettata per colpire il sito di legame della proteina N, potrebbe aiutare a ridurre l’infiammazione e altre risposte immunitarie durature al COVID-19, specialmente nei lunghi trasportatori COVID”, ha affermato Kelly, riferendosi alle persone che manifestano sintomi di COVID-19 per sei settimane o più.

Il team si è procurato proteine N purificate, il che significa che i campioni contenevano solo proteine N, da RayBiotech Life e le ha applicate a microchip sviluppati in collaborazione con Protochips Inc. I microchip sono fatti di nitruro di silicio, al contrario di un più tradizionale carbonio poroso, e contengono pozzetti sottili con rivestimenti speciali che attraggono le proteine N sulla loro superficie. Una volta preparati, i campioni sono stati congelati ed esaminati mediante microscopia crioelettronica.

Kelly ha attribuito al suo team il merito della combinazione unica di microchip, campioni di ghiaccio più sottili e microscopi elettronici avanzati della Penn State dotati di rilevatori all'avanguardia, personalizzati dalla società Direct Electron, per aver fornito la visualizzazione ad alta risoluzione delle molecole a basso peso della SARS -CoV-2 finora.

"La tecnologia combinata ha portato ad una scoperta unica", ha detto Kelly. “Prima era come cercare di guardare qualcosa di ghiacciato in mezzo al lago. Ora lo guardiamo attraverso un cubetto di ghiaccio. Possiamo vedere entità più piccole con molti più dettagli e maggiore precisione”.

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Casasanta e Kelly sono entrambi anche affiliati al Materials Research Institute (MRI) della Penn State. Tra i coautori figurano GM Jonaid, BME e il programma di laurea in bioinformatica e genomica presso l'Huck Institutes of the Life Sciences della Penn State; Liam Kaylor e Maria J. Solares, programma di laurea in BME e bioscienze molecolari, cellulari e integrative presso gli Huck Institutes of the Life Sciences; William Y. Luqiu, MRI e Dipartimento di Ingegneria Elettrica e Informatica presso la Duke University; Mariah Schroen, risonanza magnetica; William J. Dearnaley, BME e risonanza magnetica; Jared Wilson, RayBiotech Vita; e Madeline J. Dukes, Protochips Inc.

Il National Cancer Institute dei National Institutes of Health e il Center for Structural Oncology degli Huck Institutes of the Life Sciences della Penn State hanno finanziato questo lavoro.

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Contatti:
Megan Lakatos
814-865-5544

@penn_state

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