A tudósok arra késztetik a baktériumokat, hogy a természetben nem található egzotikus fehérjéket állítsanak elő

A tudósok arra késztetik a baktériumokat, hogy a természetben nem található egzotikus fehérjéket állítsanak elő

Időbélyeg: 23. január 2024. 2:11
Forrás csomópont: 3081454

A természetnek van egy meghatározott receptje a fehérjék előállításához.

A DNS-betűk hármasai 20 aminosavnak nevezett molekulává alakulnak. Ezek az alapvető építőelemek azután különféleképpen összefűződnek a fehérjék szédítő tömbjévé, amely minden élőlényt alkot. A fehérjék testszöveteket alkotnak, sérülés esetén revitalizálják azokat, és irányítják a bonyolult folyamatokat, így szervezetünk belső működését jól olajozott gépekként működtetik.

A fehérjék szerkezetének és aktivitásának tanulmányozása fényt deríthet a betegségekre, elősegítheti a gyógyszerfejlesztést, és segíthet megérteni az olyan összetett biológiai folyamatokat, mint például az agyban vagy az öregedésben zajló folyamatok. A fehérjék nem biológiai vonatkozásban is elengedhetetlenek, mint például a klímabarát bioüzemanyagok gyártása során.

A mindössze 20 molekuláris építőelem miatt az evolúció lényegében határt szab a fehérjék képességeinek. Szóval, mi lenne, ha bővítenénk a természet szókincsét?

A természetben nem látható új aminosavak kifejlesztésével és élő sejtekbe való beépítésével az egzotikus fehérjék többet tehetnének. Például, ha szintetikus aminosavakat adnak a fehérjealapú gyógyszerekhez – például az immunterápiához használtakhoz –, kis mértékben módosíthatják azok szerkezetét, így tovább tartanak a szervezetben és hatékonyabbak. Az új fehérjék olyan új kémiai reakciók előtt is megnyitják az ajtót, amelyek felrágják a különböző tulajdonságokkal rendelkező műanyagokat vagy könnyebben lebomló anyagokat.

De van egy probléma. Az egzotikus aminosavak nem mindig kompatibilisek a sejt gépezetével.

Egy új tanulmány in TermészetDr. Jason Chin szintetikus biológia szakértő vezetésével a Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology Cambridge-ben (Egyesült Királyság) egy kicsit közelebb hozta az álmot. Egy újonnan kifejlesztett molekuláris képernyő segítségével négy egzotikus aminosavat találtak és illesztettek be egy fehérjébe a baktériumsejtek belsejében. Az inzulin és más fehérjealapú gyógyszerek ipari kedvenceként a baktériumok készséggel elfogadták az egzotikus építőelemeket a magukénak.

Az összes újonnan hozzáadott komponens különbözik a sejt természetes összetevőitől, ami azt jelenti, hogy a kiegészítések nem zavarják a sejt normál működését.

„Nagy teljesítmény az aminosavak ezen új kategóriáinak fehérjékké alakítása” – mondta Dr. Chang Liu, az irvine-i Kaliforniai Egyetem munkatársa, aki nem vett részt a tanulmányban. mondta Tudomány.

Szintetikus holtpont

Egzotikus aminosavak hozzáadása egy élőlényhez rémálom.

Képzelje el a sejtet városként, ahol több „körzet” látja el saját funkcióját. A kajszibarack magjának alakú magjában található a DNS-ben rögzített genetikai tervünk. A sejtmagon kívül a fehérjegyártó gyárak, az úgynevezett riboszómák felmorzsolódnak. Eközben RNS hírvivők zümmögnek a kettő között, mint a nagysebességű vonatok, amelyek genetikai információkat szállítanak fehérjékké.

A DNS-hez hasonlóan az RNS-nek is négy molekuláris betűje van. Minden hárombetűs kombináció egy „szót” alkot, amely egy aminosavat kódol. A riboszóma beolvassa az egyes szavakat, és a gyárba behívja a kapcsolódó aminosavat, transzfer RNS (tRNS) molekulák segítségével, hogy megragadja őket.

A tRNS-molekulákat úgy alakították ki, hogy bizonyos aminosavakat vegyenek fel egyfajta nagyon specifikus fehérje "ragasztóval". A riboszómába való bejutás után az aminosavat leválasztják a hordozómolekuláról, és egy aminosavláncba varrják, amely bonyolult fehérjeformákra tekered.

Nyilvánvaló, hogy az evolúció kifinomult rendszert hozott létre a fehérjék előállítására. Nem meglepő, hogy a szintetikus összetevők hozzáadása nem egyszerű.

Az 1980-es években, tudósok talált egy módot a szintetikus aminosavak kémcsőben lévő hordozóhoz való rögzítésére. Nemrég ők is bejegyzett nem természetes aminosavakat fehérjékké alakítanak a baktériumsejteken belül azáltal, hogy elrabolják saját belső gyáraikat anélkül, hogy befolyásolnák a normál sejtműködést.

A baktériumokon túl Chin és munkatársai korábban feltört tRNS és a megfelelő „ragasztó” – az úgynevezett tRNS-szintetáz –, hogy egzotikus fehérjét adjanak az egér agysejtjeihez.

A sejt fehérjeépítő gépezetének újrahuzalozása anélkül, hogy megtörne, kényes egyensúlyt igényel. A sejtnek módosított tRNS-hordozókra van szüksége, hogy megragadja az új aminosavakat, és a riboszómára húzza azokat. A riboszómának ezután sajátjaként kell felismernie a szintetikus aminosavat, és funkcionális fehérjévé kell varrnia. Ha bármelyik lépés megbotlik, a tervezett biológiai rendszer meghibásodik.

A genetikai kód kiterjesztése

Az új tanulmány az első lépésre összpontosított: egzotikus aminosavak jobb hordozóinak kialakítására.

A csapat először mutáltatta a „ragasztó” fehérje génjeit, és több millió lehetséges alternatív változatot generált. Ezen változatok mindegyike megragadhat egzotikus épülettömbökön.

A terület szűkítése érdekében a tRNS-molekulákhoz, az aminosavak hordozóihoz fordultak. Minden tRNS-hordozót egy kis genetikai kóddal jelöltek meg, amely horgászhoroghoz hasonlóan mutált „ragasztó” fehérjékhez kapcsolódott. Az erőfeszítés nyolc ígéretes párt talált a több millió lehetséges szerkezet közül. Egy másik képernyő a „ragasztó” fehérjék egy csoportját nullázta le, amelyek többféle mesterséges fehérje építőelemet is megragadhatnak – beleértve azokat is, amelyek nagyon különböznek a természetesektől.

A csapat ezután ezeket a fehérjéket kódoló géneket illesztette be Escherichia coli baktériumsejtek, a szintetikus biológiai receptek tesztelésének kedvence.

Összességében nyolc „ragasztó” fehérje sikeresen töltött be egzotikus aminosavakat a baktériumok természetes fehérjekészítő gépezetébe. Sok szintetikus építőelemnek furcsa gerincszerkezete volt, amelyek általában nem kompatibilisek a természetes riboszómákkal. De a módosított tRNS és a „ragasztó” fehérjék segítségével a riboszómák négy egzotikus aminosavat építettek be új fehérjékbe.

Az eredmények „kibővítik a genetikai kód kémiai hatókörét” új típusú anyagok előállításához – magyarázta a csapat közleményében.

Egy teljesen új világ

A tudósok már több száz egzotikus aminosavat találtak. Az olyan mesterséges intelligencia modellek, mint az AlphaFold vagy a RoseTTAFold, és ezek variációi, valószínűleg még tovább fog születni. A megfelelő hordozók és „ragasztó” fehérjék megtalálása mindig is akadály volt.

Az új tanulmány olyan módszert hoz létre, amely felgyorsítja a szokatlan tulajdonságokkal rendelkező új designer fehérjék keresését. A módszer egyelőre csak négy szintetikus aminosavat tud beépíteni. A tudósok azonban már elképzelik a felhasználásukat.

Az ezekből az egzotikus aminosavakból készült fehérjedrogok a természetes társaiktól eltérő alakúak, így megóvják őket a szervezeten belüli bomlástól. Ez azt jelenti, hogy tovább tartanak, és csökkenti a többszöri adagolás szükségességét. Egy hasonló rendszerrel új anyagokat, például biológiailag lebomló műanyagokat lehetne kitermelni, amelyek a fehérjékhez hasonlóan az egyes alkatrészek összevarrására is támaszkodnak.

Egyelőre a technológia a riboszómák egzotikus aminosavakkal szembeni toleranciájára támaszkodik – ami kiszámíthatatlan lehet. Ezután a csapat magát a riboszómát akarja módosítani, hogy jobban tolerálja a furcsa aminosavakat és azok hordozóit. Szintetikus aminosavakból készült fehérjeszerű anyagokat is szeretnének létrehozni, amelyek fokozhatják az élő szövetek működését.

„Ha a kibővített építőelem-készletet ugyanúgy kódolnák, mint mi a fehérjéket, akkor a sejteket élő gyárakká alakíthatnánk, amelyek polimerek kódolt szintézisét végzik, az új gyógyszerektől kezdve az anyagokig.” mondott Chin egy korábbi interjúban. – Ez egy rendkívül izgalmas mezőny.

Kép: Országos Allergia és Fertőző Betegségek Intézete, Országos Egészségügyi Intézet

Időbélyeg:

Még több Singularity Hub