Vaikuttava ainesosa vs apuainekeskustelu nanolääkkeistä

Julkaissut Platon

seuraajia: 0

Asiaankuuluva tapaustutkimus yllä olevaa lähtökohtaa varten, joka myös korostaa eroa sääntelyn tarkastelussa, löytyy ribonukleiinihappoon (RNA) perustuvien nanolääkkeiden äskettäin hyväksytystä julkaisusta. Läheisiä LNP:itä on käytetty jakelujärjestelmänä seuraaville kolmelle RNA-lääkkeelle: Alnylamin RNAi-pohjainen hoito perinnöllisen transtyretiini (hATTR) amyloidoosin hoitoon (kauppanimi: Onpattro); mRNA-teknologiaan perustuva Pfizer-BioNTech COVID-19 -rokote (kauppanimi: Comirnaty); ja Moderna COVID-19 -rokote (kauppanimi: Spikevax), joka perustuu myös mRNA-teknologiaan. Kolmen LNP-tuotteen yksittäiset komponentit ovat hyvin samankaltaisia (kuva XNUMX). 1.)¹⁶. Lyhyesti sanottuna LNP:t koostuvat ionisoituvasta kationisesta lipidistä, PEGyloidusta lipidistä, kolesterolista ja rakenteellisesta lipidistä (distearoyylifosfatidyylikoliini; DSPC).

Kaikki kolme lääkettä ovat FDA:n ja EMA:n hyväksymiä. Siitä huolimatta, että hakija luokitteli Spikevaxin LNP-komponentit eri tavalla, vaikka niillä oli hyvin samankaltaisia LNP-koostumuksia. FDA hyväksyi tämän luokituksen, ja sen seurauksena Spikevax LNP arvioitiin eri tavalla kuin kahdessa muussa tuotteessa olevat LNP:t. Vertailemme ja vertailemme alla olevia vastaavia säädösaineistoja. EMA:n osalta nämä tiedot löytyvät Euroopan julkisesta arviointiraportista (EPAR), ja Yhdysvaltojen FDA:n tiedot sisältyvät julkisesti saatavilla oleviin tarkistus- ja hyväksymisasiakirjoihin (FDA:n hyväksymiskirjeet, tuotemerkinnät, sääntelytoimien yhteenveto ja tarkistusmuistiot). ).

Onpattro

EMA:n mukaan Onpattro-lääkevalmiste on LNP, joka muodostuu neljän lipidiapuaineen seoksesta, jotka kapseloivat kaksijuosteisen siRNA:n (ds-siRNA) patisiraanatriumin (vaikuttava aine). Kahta lipideistä, DLin-MC3-DMA ja PEG2000-C-DMG, pidetään uusina apuaineina¹⁷. Yhdysvaltain FDA pitää samoin neljää LNP:n muodostavaa lipidikomponenttia apuaineina, ja DLin-MC3-DMA ja PEG2000-C-DMG on myös luokiteltu uusiksi.¹⁸.

Spikevax

Alkuperäisessä säädösasiakirjassaan Moderna julisti mRNA:n ja lipidikomponentit lääkeaineeksi¹⁹. EMA:n tämän ensimmäisen version tarkastelun aikana huomautettiin, että vain mRNA:ta tulisi pitää vaikuttavana aineena. Spikevax-aineistoa oli siksi muutettava vastaamaan EU:n vaatimuksia, koska EMA pitää kaikkia neljää LNP:n lipidikomponenttia apuaineina. Kaksi näistä katsotaan uusiksi, nimittäin SM-102, ionisoituva lipidiapuaine, ja polyetyleeniglykoli-lipidikonjugaatti, PEG2000-DMG (viite. ¹⁹).

Toisin kuin EMA:n katsauksessa, FDA hyväksyi Modernan luokituksen PEG2000-DMG ja SM-102 lääkeaineen "lähtöaineiksi" eikä apuaineiksi.²⁰ ja sääntelyasiakirjat rakentuivat sen mukaisesti. Täydellinen apuaineluettelo ei sisällä PEG2000-DMG:tä ja SM-102:ta (eikä kahta jäljellä olevaa lipidiä) ja Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) BLA Review Memorandum sanoo nimenomaisesti, että mRNA-1273-lääkevalmiste ei sisällä uusia apuaineita. FDA:n sääntelytoimien yhteenvedossa luetellaan myös LNP vaikuttavan aineen kuvauksen alla²¹. Verrattuna sen omaan tuomioon CMC-osiossa, FDA:n toksikologinen katsaus Spikevaxille²² tunnistaa SM-102:n ja PEG2000-DMG:n "inaktiivisiksi aineosiksi", joten SM-102:ta ja PEG2000-DMG:tä pidetään apuaineina pikemminkin kuin lääkeaineen lähtöaineina.

Yhteisöllinen

Spikevax-katsauksensa mukaisesti EMA pitää Comirnatyn rakenteellisia lipidejä DSPC:tä ja kolesterolia sekä toiminnallisia lipidejä ALC-0315 ja ALC-0159 apuaineina, joista kahta jälkimmäistä pidetään uusina.²³. Päinvastoin kuin tämä ja Spikevaxia koskeva päätös, FDA toteaa, että Comirnaty sisältää neljä farmakologisesti inaktiivista lipidiapuainetta. Nimittäin DSPC, kolesteroli, ALC-0159 ja ALC-0315, joista kaksi jälkimmäistä kuvataan uusiksi apuaineiksi²⁴. FDA:n sääntelytoimien yhteenvedon mukaan neljällä Comirnaty LNP:n muodostavalla lipidillä on "lipidikomponentin" tehtävä, kun taas kaikki muut ainesosat, myös oletettavasti inaktiiviset ainesosat, katsotaan apuaineiksi.²⁵.

Lyhyesti sanottuna FDA tarkasteli Spikevaxin lipidit osana lääkeainetta, kun taas hyvin samankaltaiset lipidit Onpattrossa ja Comirnatyssa arvioitiin apuaineiksi. EMA oli johdonmukaisempi tarkastelussaan, koska kaikkien kolmen LNP:n lipidit on lueteltu apuaineiksi. Korostamme tässä, että näitä kolmea LNP:tä koskevassa tapaustutkimuksessamme ei arvioida lakisääteisissä asiakirjoissa annettuja omistusoikeudellisia tietoja, ja se rajoittuu julkisesti saatavilla olevaan tietoon.