Οδηγίες FDA για την αξιολόγηση της αξιοπιστίας της υπολογιστικής μοντελοποίησης και προσομοίωσης: Επισκόπηση αποδεικτικών στοιχείων αξιοπιστίας | FDA

Πίνακας Περιεχομένων

Η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA ή ο Οργανισμός), η ρυθμιστική αρχή των ΗΠΑ στον τομέα των προϊόντων υγειονομικής περίθαλψης, δημοσίευσε ένα έγγραφο καθοδήγησης αφιερωμένο στην αξιολόγηση της αξιοπιστίας της υπολογιστικής μοντελοποίησης και της προσομοίωσης στις υποβολές ιατροτεχνολογικών προϊόντων.

Το έγγραφο παρέχει μια επισκόπηση των ισχυουσών κανονιστικών απαιτήσεων, καθώς και πρόσθετες διευκρινίσεις και συστάσεις που πρέπει να ληφθούν υπόψη από τους κατασκευαστές ιατροτεχνολογικών προϊόντων και άλλα εμπλεκόμενα μέρη προκειμένου να διασφαλιστεί η συμμόρφωση με αυτές.

Ταυτόχρονα, οι διατάξεις της καθοδήγησης δεν είναι δεσμευτικές ως προς τη νομική τους φύση, ούτε αποσκοπούν στην εισαγωγή νέων κανόνων ή στην επιβολή νέων υποχρεώσεων.

Επιπλέον, η αρχή δηλώνει ρητά ότι θα μπορούσε να εφαρμοστεί εναλλακτική προσέγγιση, υπό τον όρο ότι μια τέτοια προσέγγιση είναι σύμφωνη με το υφιστάμενο νομικό πλαίσιο και έχει συμφωνηθεί εκ των προτέρων με την αρχή.

Εισαγωγή στα τεκμήρια αξιοπιστίας στην υπολογιστική μοντελοποίηση 

Πρώτα απ 'όλα, η αρχή αναφέρει ότι σε μια τόσο περίπλοκη σφαίρα ρυθμιστικών υποβολών ιατροτεχνολογικών προϊόντων, "στοιχεία αξιοπιστίας» φαίνεται να είναι μια από τις πιο σημαντικές έννοιες.

Όπως εξηγείται περαιτέρω από τον FDA, καλύπτει τις παραδοσιακές δραστηριότητες επικύρωσης, αντιμετωπίζοντας κάθε τεκμηρίωση που υποστηρίζει την αξιοπιστία ενός υπολογιστικού μοντέλου για το προβλεπόμενο πλαίσιο χρήσης (COU).

Αυτό το φάσμα αποδεικτικών στοιχείων περιλαμβάνει διάφορες δραστηριότητες επαλήθευσης και ποσοτικοποίησης αβεβαιότητας (UQ), καθεμία από τις οποίες συνεισφέρει μοναδικές γνώσεις σχετικά με την πιστότητα του μοντέλου.

Σύμφωνα με την καθοδήγηση, σκοπός αυτού δεν είναι απλώς η συλλογή αποδεικτικών στοιχείων αλλά η διάκριση και η συστηματική κατηγοριοποίησή τους.

Μια τέτοια οργανωμένη συλλογή αποδεικτικών στοιχείων χρησιμεύει για την αξιολόγηση της αξιοπιστίας του μοντέλου, διασφαλίζοντας τους ρυθμιστικούς φορείς και τους ενδιαφερόμενους για την ακρίβεια και την εφαρμογή του σε κλινικά σενάρια.

Επαλήθευση και οι κατηγορίες της

Η επαλήθευση, ένα κρίσιμο στοιχείο της αξιοπιστίας, χωρίζεται σε επαλήθευση κώδικα και επαλήθευση υπολογισμού.

Η επαλήθευση κώδικα είναι μια αυστηρή διαδικασία που διασφαλίζει ότι οι αριθμητικοί αλγόριθμοι εφαρμόζονται με ακρίβεια στο λογισμικό, χωρίς σφάλματα που θα μπορούσαν να θέσουν σε κίνδυνο την αριθμητική ακρίβεια.

Περιλαμβάνει αυστηρή διασφάλιση ποιότητας λογισμικού και αυστηρή επαλήθευση αριθμητικού κώδικα, όπως περιγράφεται στο ASME V&V 40.

Η επαλήθευση υπολογισμού μετατοπίζει την εστίαση στην εκτίμηση των αριθμητικών σφαλμάτων στην έξοδο του μοντέλου, που συχνά αποδίδονται σε αποφάσεις όπως η χωρική διακριτοποίηση.

Αυτή η μορφή επαλήθευσης είναι δυναμική και μπορεί να ενσωματωθεί σε οποιοδήποτε στάδιο της προσομοίωσης, είτε κατά τη διάρκεια της επικύρωσης είτε σε ειδικές προσομοιώσεις COU.

Μέσω αυτών των διαδικασιών επαλήθευσης, η αριθμητική ακεραιότητα ενός μοντέλου ελέγχεται και επιβεβαιώνεται, θέτοντας ένα θεμελιώδες στοιχείο αξιοπιστίας.

Η επικύρωση και ο ρόλος της στην αξιολόγηση της αξιοπιστίας

Η επικύρωση διαφέρει από τη βαθμονόμηση, δίνοντας έμφαση στη σύγκριση των προβλέψεων του μοντέλου με δεδομένα που είναι ανεξάρτητα από αυτά που χρησιμοποιήθηκαν για την κατασκευή του μοντέλου.

Αυτός ο ανεξάρτητος έλεγχος είναι που υποστηρίζει την αξιοπιστία ενός μοντέλου. Όπως εξηγήθηκε από την αρχή, η επικύρωση δεν είναι απλώς ένα πλαίσιο ελέγχου, αλλά μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση που επεκτείνεται στη δυνατότητα εφαρμογής του μοντέλου στο COU του.

Αυτό περιλαμβάνει μια αξιολόγηση εφαρμοσιμότητας, η οποία αξιολογεί τη συνάφεια και τη δυνατότητα μεταφοράς των δραστηριοτήτων επικύρωσης στο COU.

Η αξιολόγηση διασφαλίζει ότι οι διαφορές μεταξύ των συνθηκών επικύρωσης του μοντέλου και της πρακτικής εφαρμογής του δεν υπονομεύουν τη συνάφεια της επικύρωσης για το COU, διατηρώντας έτσι την ακεραιότητα της αξιοπιστίας του μοντέλου.

Ποσοτικοποίηση αβεβαιότητας και ανάλυση ευαισθησίας 

Σύμφωνα με την καθοδήγηση, το UQ είναι ζωτικής σημασίας για την εκτίμηση της αβεβαιότητας που είναι εγγενής στα αποτελέσματα του μοντέλου. Λαμβάνει υπόψη τη μεταβλητότητα των εισροών και τις δομικές αποχρώσεις του ίδιου του μοντέλου.

Το UQ συνδέεται εγγενώς με την ανάλυση ευαισθησίας (SA), η οποία αντιμετωπίζει την επιρροή των μεμονωμένων εισόδων του μοντέλου στα αποτελέσματα. Η SA μπορεί να απλοποιήσει το UQ προσδιορίζοντας ποιες εισροές επηρεάζουν σημαντικά τις εκροές, περιορίζοντας έτσι την εστίαση στις προσπάθειες UQ.

Ωστόσο, ο απώτερος στόχος του UQ είναι να ποσοτικοποιήσει την αβεβαιότητα των εξόδων του μοντέλου, παρέχοντας μια ποσοτική βάση για την αξιοπιστία του μοντέλου.

Τόσο το UQ όσο και το SA μπορούν να εφαρμοστούν σε προσομοιώσεις επικύρωσης ή COU, υπογραμμίζοντας την ευελιξία τους στην ενίσχυση της αξιοπιστίας του μοντέλου.

Κατηγοριοποίηση τεκμηρίων αξιοπιστίας 

Η κατηγοριοποίηση των αποδεικτικών στοιχείων αξιοπιστίας σε οκτώ διακριτές κατηγορίες χρησιμεύει για τη συστηματική οργάνωση των αποδεικτικών στοιχείων που υποστηρίζουν ένα υπολογιστικό μοντέλο.

Αυτή η δομή βοηθά στην οργάνωση των αποδεικτικών στοιχείων, ωστόσο, δεν είναι ούτε εξαντλητική ούτε ενδεικτική της ποιότητας ή της αυστηρότητας των αποδεικτικών στοιχείων.

Οι κατηγορίες δεν κατατάσσονται. Αντίθετα, χρησιμεύουν ως πλαίσιο για την καθοδήγηση της συλλογής αποδεικτικών στοιχείων, διασφαλίζοντας μια ολοκληρωμένη και δομημένη παρουσίαση στις ρυθμιστικές υποβολές.

Κάθε κατηγορία αποδεικτικών στοιχείων αξιοπιστίας ορίζεται από συγκεκριμένα χαρακτηριστικά και πλαίσια εφαρμογής.

Για παράδειγμα, τα αποτελέσματα επαλήθευσης κώδικα (Κατηγορία 1) επικυρώνουν την απουσία σφαλμάτων στην αριθμητική υλοποίηση, ενώ τα αποτελέσματα επικύρωσης in vivo (Κατηγορία 4) επικυρώστε τις προβλέψεις του μοντέλου έναντι βιολογικών δεδομένων από ζωντανούς οργανισμούς.

Η εφαρμογή αυτών των κατηγοριών συμβάλλει στη λεπτομερή κατανόηση των τύπων αποδεικτικών στοιχείων που μπορούν να τεκμηριώσουν την αξιοπιστία ενός μοντέλου.

Κανονιστική υποβολή και συμπερίληψη αποδεικτικών στοιχείων 

Όπως εξηγείται από τον FDA, η ενσωμάτωση αποδεικτικών στοιχείων αξιοπιστίας στις ρυθμιστικές υποβολές θα πρέπει να αντικατοπτρίζει τον σχετικό κίνδυνο του μοντέλου.

Αυτή η καθοδήγηση δεν ορίζει συγκεκριμένους τύπους αποδεικτικών στοιχείων για συμπερίληψη, αλλά προτείνει μια ολοκληρωμένη προσέγγιση, λαμβάνοντας υπόψη παράγοντες όπως ο τύπος του μοντέλου και η ωριμότητα του πεδίου μοντελοποίησης.

Τα αποδεικτικά στοιχεία θα πρέπει να περιλαμβάνουν πτυχές όπως η επαλήθευση κωδικού, η επαλήθευση υπολογισμού και η επικύρωση για να αναπαραστήσουν ολιστικά τις δυνατότητες του μοντέλου.

Η εφαρμογή αποδεικτικών στοιχείων αξιοπιστίας επεξηγείται μέσω πρακτικών περιπτώσεων, όπως η δοκιμή συσκευής silico, η οποία μπορεί να περιλαμβάνει πολλαπλές μορφές αποδεικτικών στοιχείων αξιοπιστίας για την τεκμηρίωση της εφαρμογής του μοντέλου.

Αυτά τα παραδείγματα υπογραμμίζουν την εξαρτώμενη από το πλαίσιο φύση της επιλογής αποδεικτικών στοιχείων και τη σημασία μιας προσαρμοσμένης προσέγγισης για την ενσωμάτωση αποδεικτικών στοιχείων στις ρυθμιστικές υποβολές.

Συμπέρασμα

Συνοπτικά, τα στοιχεία αξιοπιστίας είναι αναπόσπαστα για την υποστήριξη υπολογιστικών μοντέλων για ρυθμιστικούς σκοπούς. Οι προγραμματιστές ενθαρρύνονται να συμμετάσχουν προληπτικά σε διαδικασίες ρυθμιστικών σχολίων, όπως η διαδικασία υποβολής Q, για να διασφαλίσουν την αξιοπιστία της προσέγγισης που εφαρμόζεται.

Πηγή

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-credibility-computational-modeling-and-simulation-medical-device-submissions

Πώς μπορεί να βοηθήσει το RegDesk;

RegDesk είναι ένα ολιστικό Σύστημα Διαχείρισης Ρυθμιστικών Πληροφοριών που παρέχει στις εταιρείες ιατρικών συσκευών και φαρμακευτικών εταιρειών ρυθμιστική ευφυΐα για περισσότερες από 120 αγορές παγκοσμίως. Μπορεί να σας βοηθήσει να προετοιμάσετε και να δημοσιεύσετε παγκόσμιες εφαρμογές, να διαχειριστείτε πρότυπα, να εκτελέσετε αξιολογήσεις αλλαγών και να λάβετε ειδοποιήσεις σε πραγματικό χρόνο για ρυθμιστικές αλλαγές μέσω μιας κεντρικής πλατφόρμας. Οι πελάτες μας έχουν επίσης πρόσβαση στο δίκτυό μας με πάνω από 4000 εμπειρογνώμονες συμμόρφωσης σε όλο τον κόσμο για να λάβουν επαλήθευση σε κρίσιμα ερωτήματα. Η παγκόσμια επέκταση δεν ήταν ποτέ τόσο απλή.