Der neue Artikel befasst sich mit den Aspekten im Zusammenhang mit verschiedenen Angelegenheiten im Zusammenhang mit dem Lizenzierungsprozess für Niederlassungslizenzen.
Inhaltsverzeichnis
Das Food and Drug Administration (FDA oder die Agentur), die US-amerikanische Regulierungsbehörde im Bereich Gesundheitsprodukte, hat ein Leitliniendokument veröffentlicht, das sich mit dem Ansatz befasst, der bei der Bewertung der Glaubwürdigkeit von Computermodellen und Simulationen bei der Einreichung von Medizinprodukten zu befolgen ist.
Das Dokument bietet einen Überblick über die geltenden regulatorischen Anforderungen sowie zusätzliche Klarstellungen und Empfehlungen, die von Herstellern medizinischer Geräte und anderen Beteiligten berücksichtigt werden müssen, um die Einhaltung dieser Anforderungen sicherzustellen.
Gleichzeitig sind die Bestimmungen der Leitlinien rechtlich nicht bindend und dienen auch nicht dazu, neue Regeln einzuführen oder neue Verpflichtungen aufzuerlegen.
Darüber hinaus weist die Behörde ausdrücklich darauf hin, dass ein alternativer Ansatz angewendet werden könnte, sofern dieser Ansatz mit der bestehenden Gesetzgebung im Einklang steht und vorab mit der Behörde abgestimmt wurde.
Das Dokument hebt unter anderem bestimmte besondere Überlegungen im Zusammenhang mit bestimmten Kategorien von Glaubwürdigkeitsnachweisen hervor.
Ergebnisse der Codeüberprüfung
Gemäß der Anleitung wird im fünften Schritt des Frameworks dringend empfohlen, die Glaubwürdigkeitsfaktoren für die Codeüberprüfung zu verwenden, wie sie in ASME V&V 40 definiert sind.
Dies ist besonders wichtig im Zusammenhang mit Software für medizinische Geräte, wo klar zwischen Softwareverifizierung und Modellverifizierung/-validierung unterschieden werden muss. Wie die FDA weiter erläutert, sind diese beiden Prozesse zwar entscheidend, unterscheiden sich jedoch in ihrem Umfang und ihren Definitionen.
Die Softwareüberprüfung kann die Codeüberprüfung des Rechenmodells umfassen, letztere wird jedoch normalerweise separat behandelt, was die Berücksichtigung des spezifischen Nutzungskontexts (Context of Use, COU) erforderlich macht.
In diesem Zusammenhang verweist die Behörde außerdem auf die Leitlinien mit dem Titel „Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices“ für geeignete Test- und Berichtsempfehlungen.
In Fällen, in denen Rechenmodelle nicht Teil des Geräts sind, wie etwa bei In-silico-Gerätetests oder klinischen Studien, unterscheidet sich ihre Code-Verifizierung von der Verifizierung/Validierung der Gerätesoftware.
Wenn bei der Entwicklung dieser Modelle ein kommerzielles Softwarepaket verwendet wird, wird empfohlen, die Informationen des Softwareherstellers zur Softwarequalitätssicherung und Codeüberprüfung zu Rate zu ziehen.
Nachweis der Modellkalibrierung
Für den fünften Schritt im Rahmen müssen Glaubwürdigkeitsfaktoren definiert werden, die sich auf die Güte der Anpassung, die Qualität der Vergleichsdaten und die Relevanz der Kalibrierungsaktivitäten für die COU beziehen.
Es ist außerdem wichtig, eine Vermischung von Kalibrierungsnachweisen und Validierungsnachweisen zu vermeiden und sicherzustellen, dass die Kalibrierungsdaten eindeutig sind und nicht die für die Validierung verwendeten Daten einschließen. Die Endwerte aller kalibrierten Parameter, die physikalische oder physiologische Bedeutung haben, sollten innerhalb der erwarteten Bereiche liegen.
Darüber hinaus empfiehlt sich auch die Quantifizierung der „Goodness of Fit“. Bei der Meldung von Kalibrierungsergebnissen sollten Details wie das Kalibrierungsverfahren, kalibrierte Parameter, vorherige Verteilungen (bei Verwendung eines Bayes'schen Ansatzes), Simulationsdetails, experimentelle Daten, Schritte zur Verhinderung einer Überanpassung und numerische Methoden zum Erhalten von Ergebnissen angegeben werden.
Wenn Kalibrierungsnachweise als primäre Quelle der Glaubwürdigkeit dienen, ist eine Begründung für das Fehlen von Modellvalidierungstests erforderlich, insbesondere unter Bezugnahme auf das bewertete Modellrisiko.
In Situationen, in denen keine Validierungsergebnisse verfügbar sind, sollte die Beziehung zwischen Kalibrierungsbedingungen und COU-Bedingungen sowie den interessierenden Kalibrierungs- und COU-Mengen bewertet werden.
Ergebnisse der Prüfstandstestvalidierung
Für diese Kategorie wird im fünften Schritt des Rahmenwerks die Verwendung der in ASME V&V 40 definierten Glaubwürdigkeitsfaktoren empfohlen.
Wenn die COU die Erstellung von In-vivo-Vorhersagen beinhaltet, sollte der Anwendbarkeit der Validierungsergebnisse von Labortests auf die In-vivo-COU besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden.
Für eine prospektiv geplante Validierung sollten Computeranalytiker, die Simulationen durchführen, keinen Einblick in die Validierungsdaten des Prüfstandstests haben, um potenzielle Verzerrungen zu vermeiden.
Bei der Validierung anhand retrospektiver Datensätze sollte die Anwendbarkeit der Validierungsergebnisse auf die COU sorgfältig geprüft werden, da die Vergleichsdaten ursprünglich nicht für die Validierung des Modells für die aktuelle COU konzipiert waren.
Ebenso erfordert die Anwendbarkeit zuvor generierter Validierungsergebnisse auf die aktuelle COU eine sorgfältige Bewertung, einschließlich der Bewertung etwaiger Unterschiede und ihrer Auswirkungen zwischen dem in der vorherigen Validierung verwendeten Modell und dem aktuellen Modell.
Ergebnisse der In-vivo-Validierung
Im fünften Schritt des Rahmenwerks sollten traditionelle Validierungsnachweise die in ASME V&V 40 definierten Glaubwürdigkeitsfaktoren verwenden.
Es ist jedoch wichtig zu erwähnen, dass es empfohlen wird, die Beweise mithilfe der am besten geeigneten Best Practices und Methoden zu generieren und auszuwerten, wenn die Beweise eine andere Form annehmen, beispielsweise Ergebnisse klinischer Studien.
Dazu gehören geeignete statistische Techniken, Messungen der Sensitivität und Spezifität sowie die Einhaltung geltender regulatorischer Anforderungen.
Für eine prospektiv geplante Validierung ist es ratsam, die rechnerischen Analysten für die Validierungsdaten blind zu machen, um Verzerrungen abzumildern.
Ähnlich wie bei der Validierung von Prüfstandstests ist die Anwendbarkeit der Validierungsergebnisse auf die COU von entscheidender Bedeutung, insbesondere bei der Verwendung retrospektiver Datensätze.
Auch zuvor generierte Validierungsergebnisse müssen hinsichtlich ihrer Relevanz für die aktuelle COU sorgfältig geprüft werden.
Bevölkerungsbasierte Evidenz
Dem Dokument zufolge umfasst die Auswertung bevölkerungsbasierter Beweise eine quantitative Bewertung der Nähe der beiden Populationen durch den Vergleich von Mittelwerten, Varianzen, Vollverteilungen oder anderen geeigneten statistischen Methoden.
Relevante demografische Informationen, Anatomie, Pathologien und Komorbiditäten der in den Patientendaten verwendeten Probanden, des zur Validierung verwendeten klinischen Datensatzes und der beabsichtigten Patientenpopulation sollten bereitgestellt und verglichen werden.
In Fällen, in denen die Evidenz aus einer klinischen Studie ohne Daten auf Probandenebene stammt, wird empfohlen, die Evidenz mithilfe geeigneter Best Practices und statistischer Techniken zu generieren und auszuwerten.
Emergentes Modellverhalten
Neues Modellverhalten wird im Allgemeinen im Vergleich zur Modellvalidierung als relativ schwacher Beweis für die Glaubwürdigkeit des Modells angesehen. Es kann jedoch als nützlicher Sekundärbeweis dienen.
Die Bedeutung oder Relevanz des auftretenden Verhaltens für die COU sollte bewertet werden, wobei erklärt werden muss, warum das Modell, das dieses Verhalten reproduziert, Vertrauen in das Modell für die COU weckt.
Für den fünften Schritt des Rahmenwerks wird empfohlen, Glaubwürdigkeitsfaktoren für die Relevanz des entstehenden Verhaltens für die COU, die Empfindlichkeit des entstehenden Verhaltens gegenüber Modelleingabeunsicherheiten und andere Faktoren zu definieren.
Modellplausibilität
Die Modellplausibilität ist, ähnlich wie das Verhalten neuer Modelle, im Allgemeinen ein schwächeres Argument für die Glaubwürdigkeit des Modells, da sie nicht das direkte Testen der Modellvorhersagen beinhaltet.
Wenn Modellplausibilitätsnachweise der primäre vorgelegte Glaubwürdigkeitsnachweis sind, sollte eine Begründung für das Fehlen einer Validierungsprüfung des Modells angegeben werden, möglicherweise unter Bezugnahme auf das bewertete Modellrisiko.
Es ist wichtig zu bewerten, wie sich Annahmen auf Vorhersagen auswirken, indem die Ergebnisse mithilfe alternativer Modellformen, vorzugsweise von Modellen mit höherer Genauigkeit, verglichen werden. Die Durchführung einer Unsicherheitsquantifizierung und Sensitivitätsanalyse für die Modellparameter ist ebenfalls von entscheidender Bedeutung.
Berechnungsüberprüfung/UQ-Ergebnisse mithilfe von COU-Simulationen
Für die Ergebnisse der Berechnungsverifizierung wird im fünften Schritt des Rahmenwerks die Verwendung der drei in ASME V&V 40 definierten Glaubwürdigkeitsfaktoren der Berechnungsverifizierung empfohlen.
Ebenso wird für UQ-Ergebnisse die Verwendung der in ASME V&V 40 definierten Modelleingabe-Glaubwürdigkeitsfaktoren empfohlen. Wenn diese Art von Beweisen generiert wird, ist es wichtig, die Berechnungsverifizierung und/oder UQ-Ergebnisse beim Vergleich von COU-Vorhersagen mit etwaigen Entscheidungsschwellenwerten einzubeziehen.
Dabei sollte die geschätzte numerische Unsicherheit und/oder Ausgabeunsicherheit von UQ berücksichtigt werden.
Zusammenfassung
Zusammenfassend bietet die vorliegende FDA-Leitlinie einen detaillierten und beschreibenden Überblick über die Überlegungen und Empfehlungen für jede Kategorie von Glaubwürdigkeitsnachweisen im Rahmen der Computermodellierung. Das Dokument konzentrierte sich hauptsächlich auf Aspekte im Zusammenhang mit medizinischer Software.
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