FDA-Leitfaden zur Beurteilung der Glaubwürdigkeit rechnergestützter Modellierung und Simulation: Glaubwürdigkeitsnachweise Teil 2 | FDA

Inhaltsverzeichnis

Das Food and Drug Administration Die US-Regulierungsbehörde im Bereich Gesundheitsprodukte hat ein Leitliniendokument veröffentlicht, das sich der Bewertung der Glaubwürdigkeit von Computermodellen und Simulationen bei der Einreichung von Medizinprodukten widmet.

Das Dokument bietet einen Überblick über die geltenden gesetzlichen Anforderungen sowie zusätzliche Klarstellungen und Empfehlungen, die von Herstellern medizinischer Geräte und anderen Beteiligten berücksichtigt werden müssen, um die Einhaltung dieser Anforderungen sicherzustellen.

Gleichzeitig sind die Bestimmungen der Leitlinien rechtlich nicht bindend und dienen auch nicht dazu, neue Regeln einzuführen oder neue Verpflichtungen aufzuerlegen.

Darüber hinaus weist die Behörde ausdrücklich darauf hin, dass ein alternativer Ansatz angewendet werden könnte, sofern dieser mit dem bestehenden Rechtsrahmen im Einklang steht und vorab mit der Behörde abgestimmt wurde.

Das Dokument behandelt unter anderem die Aspekte der Glaubwürdigkeit, die zur Untermauerung der Behauptungen der für Medizinprodukte verantwortlichen Parteien erforderlich sind. 

Dem Leitfaden zufolge spielt die Computermodellierung eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Validierung von Medizinprodukten und patientenspezifischen Behandlungen.

Diese oft anspruchsvollen und komplexen Modelle erfordern eine strenge Validierung, um Genauigkeit und Zuverlässigkeit sicherzustellen.

Die Validierung ist ein Prozess, der verschiedene Kategorien umfasst, die sich jeweils mit unterschiedlichen Aspekten der Modellglaubwürdigkeit befassen.

Der vorliegende Leitfaden beschreibt diese Kategorien ausführlich und betont ihre Bedeutung für die Entwicklung medizinischer Geräte und die Patientenversorgung.

Ergebnisse der In-vivo-Validierung (Kategorie 4)

Die In-vivo-Validierung bildet eine Grundlage für die Glaubwürdigkeit von Rechenmodellen und konzentriert sich auf Vergleiche auf Patientenebene unter Verwendung klinischer oder tierischer Daten.

Wie die FDA erklärt, ist diese Validierung für patientenspezifische Rechenmodelle, wie sie beispielsweise in klinischen Studien für Medizinprodukte verwendet werden, von wesentlicher Bedeutung. Zum Beispiel in der Fluiddynamik, einem klinischen Softwaretool zur Vorhersage Fraktionierte Flussreserve (FFR) in Koronararterien wird anhand invasiver klinischer FFR-Messungen validiert.

In ähnlicher Weise werden Biowärmeübertragungsmodelle, die eine Gewebeerwärmung durch medizinische Geräte wie Ultraschall oder Hochfrequenzenergie vorhersagen, mithilfe direkter Temperaturmessungen in menschlichen oder tierischen Modellen validiert.

Berechnungsverifizierung und Unsicherheitsquantifizierung (UQ) spielen in diesen Prozessen eine zentrale Rolle und stellen die Robustheit der Validierungsergebnisse sicher.

Populationsbasierte Validierungsergebnisse (Kategorie 5)

Die bevölkerungsbasierte Validierung steht im Gegensatz zur Validierung auf Patientenebene, indem sie sich auf breitere Datenvergleiche auf Bevölkerungsebene konzentriert.

Dieser Ansatz ist besonders relevant für die Validierung von „virtuelle Populationen" oder "virtuelle Kohorten“, bei denen es sich um mehrere Patientenmodelle handelt, die eine Patientenpopulation darstellen.
Ein Beispiel hierfür ist die medizinische Bildgebung, wo virtuelle Patientenmodelle durch Variation von Parametern in einem anthropomorphen Modell generiert werden.

Die computersimulierten Studienergebnisse werden statistisch mit den klinischen Ergebnissen verglichen, um sicherzustellen, dass die Vorhersagen mit tatsächlichen Studien an Menschen übereinstimmen.

Diese Validierungskategorie unterstreicht die Bedeutung einer groß angelegten Datenanalyse bei der Überprüfung von Modellvorhersagen anhand umfassender klinischer Datensätze.

Emergentes Modellverhalten (Kategorie 6)

Dem Leitfaden zufolge stellt das Verhalten von Emergent Models einen einzigartigen Validierungsansatz dar, der die Fähigkeit von Computermodellen hervorhebt, bekannte Phänomene unter bestimmten Bedingungen zu reproduzieren, selbst wenn diese Phänomene nicht explizit modelliert werden.

Beispielsweise könnte in der Fluiddynamik ein Modell zur Vorhersage des Blutflusses durch ein stenotisches Gefäß auf der Grundlage seiner Fähigkeit validiert werden, Übergangs- oder turbulente Strömungen vorherzusagen, ein bekanntes Phänomen unter bestimmten Bedingungen.

In ähnlicher Weise werden in der Herzelektrophysiologie Modelle, die die elektrische Aktivität im Herzen simulieren, auf der Grundlage ihrer Fähigkeit validiert, Elektrokardiogramm-Morphologien zu reproduzieren, die mit klinischen EKGs vergleichbar sind.

Diese Art von Beweisen unterstreicht die Fähigkeit des Modells, komplexe physiologische Verhaltensweisen nachzubilden, und erhöht so seine Glaubwürdigkeit.

Modellplausibilität (Kategorie 7)

Modellplausibilität bezieht sich auf die Begründung, die die Auswahl der maßgeblichen Gleichungen, Modellannahmen und Eingabeparameter unterstützt.
Es handelt sich um eine Beweisform, die auf der theoretischen Solidität und Rechtfertigung der Modellgrundlage basiert.

Ein Beispiel ist ein Finite-Elemente-Modell der Gelenkendoprothetik, bei dem die Plausibilitätsbeweise die Glaubwürdigkeit des Implantatmaterialmodells unterstützen.

Die maßgeblichen Gleichungen, Annahmen und Eingabeparameter des Modells werden auf der Grundlage bekannter mechanischer Verhaltensweisen und Materialeigenschaften begründet und bieten eine solide Grundlage für die Glaubwürdigkeit des Modells, insbesondere wenn die experimentellen Daten zur Validierung begrenzt sind.

Berechnungsverifizierung/UQ mittels COU-Simulationen (Kategorie 8)

Diese Kategorie umfasst eigenständige Berechnungsverifizierungen und UQ-Ergebnisse, die mithilfe von Condition-of-Use-Simulationen (COU) durchgeführt werden.

Diese Simulationen sind von entscheidender Bedeutung für In-silico-Gerätetests oder klinische Studien, bei denen eine direkte Validierung nicht möglich ist. Beispielsweise könnte das Finite-Elemente-Modell eines medizinischen Geräts einer Netzkonvergenzstudie unterzogen werden, um einen minimalen numerischen Fehler sicherzustellen und die Verwendung des Modells in verschiedenen COU-Szenarien zu unterstützen.

In einem anderen Fall verwendet ein Fluiddynamikmodell, das Änderungen der Herstellungstoleranzen bei der Hämolyse in einem Herzunterstützungssystem bewertet, UQ, um den Einfluss geometrischer Varianzen auf den vorhergesagten strömungsinduzierten Stress und die Blutexpositionszeit zu quantifizieren.

Diese Beispiele veranschaulichen die komplizierten Prozesse, die zur Gewährleistung der Genauigkeit und Zuverlässigkeit von Modellen unter bestimmten Einsatzbedingungen erforderlich sind.

Wie die Behörde erläutert, verdeutlichen die verschiedenen Kategorien von Validierungsnachweisen die Besonderheit der Validierung von Computermodellen im Bereich der Medizinprodukte.

Jede Kategorie, von der In-vivo-Validierung bis zur Modellplausibilität, spielt eine entscheidende Rolle bei der Etablierung und Verbesserung der Glaubwürdigkeit von Computermodellen.

Diese Modelle sind von entscheidender Bedeutung für die Weiterentwicklung medizinischer Geräte, patientenspezifischer Behandlungen und der allgemeinen Patientenversorgung.

Da sich Technologie und medizinische Wissenschaft ständig weiterentwickeln, müssen sich auch die Methoden und Praktiken bei der Validierung von Computermodellen weiterentwickeln, um sicherzustellen, dass sie in einer sich ständig verändernden Landschaft und angesichts der schnellen Technologieentwicklung robust, zuverlässig und relevant bleiben.

Zusammenfassung

Zusammenfassend bietet die vorliegende FDA-Leitlinie einen umfassenden Überblick über die verschiedenen Kategorien von Validierungsnachweisen in der Computermodellierung im Kontext medizinischer Anwendungen. Das Dokument beschreibt das Wesen jeder Kategorie und ihre Relevanz im breiteren Kontext der Entwicklung medizinischer Geräte und der Patientenversorgung.

Quelle

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-credibility-computational-modeling-and-simulation-medical-device-submissions

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