纳米药物活性成分与赋形剂的争论

纳米药物活性成分与赋形剂的争论

时间戳记：27年2023月2日下午00:XNUMX
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在最近批准的基于核糖核酸（RNA）的纳米药物中可以找到与上述前提相关的案例研究，这也凸显了监管审查的差异。 密切相关的 LNP 已被用作以下三种 RNA 药物的递送系统：Alnylam 的基于 RNAi 的疗法，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性（商品名：Onpattro）； 基于 mRNA 技术的 Pfizer-BioNTech COVID-19 疫苗（商品名：Comirnaty）； 以及同样基于 mRNA 技术的 Moderna COVID-19 疫苗（商品名：Spikevax）。 三种 LNP 产品的各个组件非常相似（图 XNUMX）。 1.)16。 简而言之，LNP 由可电离的阳离子脂质、聚乙二醇化脂质、胆固醇和结构脂质（二硬脂酰磷脂酰胆碱；DSPC）组成。

图 1：Onpattro、Comirnaty 和 Spikevax 中的类似 LNP。
图1

Onpattro、Comirnaty 和 Spikevax 中使用的 LNP 有几个共同特征。 具体来说，所有三种产品均由四种不同脂质类型的组合组成。 其中两种脂质，即胆固醇和 DSPC，对于所有三种产品来说都是相同的。 另外两种脂质是具有叔胺基团的可电离脂质和聚乙二醇化脂质，这对于所有三种产品来说都是相似的。 总体而言，三种产品中的 LNP 在组成和结构上具有相似之处。

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这三种药物均已获得 FDA 和 EMA 的批准。 然而，尽管具有非常相似的 LNP 成分，但申请人对 Spikevax 的 LNP 成分进行了不同的分类。 这一分类已被 FDA 接受，因此 Spikevax LNP 的审查方式与其他两种产品中的同源 LNP 不同。 我们在下面比较和对比各自的监管档案。 对于 EMA，这些详细信息可在欧洲公共评估报告 (EPAR) 中找到，对于美国 FDA，这些信息包含在可公开获取的审查和批准文件中（FDA 批准函、产品标签、监管行动摘要基础和审查备忘录） ）。

帕特罗

根据 EMA 的说法，Onpattro 药品是由四种脂质赋形剂混合物形成的 LNP，其中封装了双链 siRNA (ds-siRNA) patisiran 钠（活性物质）。 其中两种脂质，DLin-MC3-DMA 和 PEG2000-C-DMG，被认为是新型赋形剂17。 美国 FDA 同样将形成 LNP 的四种脂质成分视为赋形剂，其中 DLin-MC3-DMA 和 PEG2000-C-DMG 也被指定为新型赋形剂。18.

斯派克瓦克斯

在最初提交的监管档案中，Moderna 宣布 mRNA 和脂质成分为药物物质19。 在 EMA 审查第一个版本期间，有人指出只有 mRNA 才应被视为活性物质。 因此，Spikevax 档案必须进行修改，以符合欧盟的要求，因为 EMA 将 LNP 的所有四种脂质成分视为赋形剂。 其中两种被认为是新颖的，即 SM-102（一种可电离脂质赋形剂）和聚乙二醇-脂质缀合物 PEG2000-DMG（参考文献 XNUMX）。 19).

与 EMA 的审查相反，FDA 接受 Moderna 将 PEG2000-DMG 和 SM-102 分类为原料药的“起始材料”，而不是赋形剂20 监管档案的结构也保持相应的结构。 赋形剂的完整列表不包括 PEG2000-DMG 和 SM-102（也不包括其余两种脂质），化学制造和控制 (CMC) BLA 审查备忘录明确指出 mRNA-1273 药品不包含任何新型赋形剂。 FDA 监管行动的摘要依据还将 LNP 列在活性成分的描述下21。 与 FDA 在 CMC 部分的裁决相比，FDA 对 Spikevax 的毒理学审查22 将 SM-102 和 PEG2000-DMG 标识为“非活性成分”，因此将 SM-102 和 PEG2000-DMG 视为赋形剂而不是原料药。

合宜性

与 Spikevax 的审查一致，EMA 认为 Comirnaty 的结构脂质 DSPC 和胆固醇以及功能脂质 ALC-0315 和 ALC-0159 为赋形剂，后两者被认为是新颖的23。 与此相反，以及对 Spikevax 的裁决，FDA 指出 Comirnaty 含有四种药理学上无活性的脂质赋形剂。 即DSPC、胆固醇、ALC-0159和ALC-0315，后两者被描述为新型赋形剂24。 根据 FDA 监管行动的总结依据，形成 Comirnaty LNP 的四种脂质具有“脂质成分”的功能，而所有其他成分（也被认为是非活性成分）被视为赋形剂25.

简而言之，FDA 将 Spikevax 中的脂质作为原料药的一部分进行审查，而 Onpattro 和 Comirnaty 中非常相似的脂质则作为赋形剂进行审查。 EMA 的审查更加一致，因为所有三种 LNP 中的脂质都被列为赋形剂。 我们在此强调，我们对这三个 LNP 的案例研究并未评估监管档案中提供的专有数据，并且仅限于公开信息。

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