05 年 2024 月 XNUMX 日
(Nanowerk聚光灯) 长期以来,科学家们一直试图破译细胞器之间复杂的通讯,这种通讯几乎调节着人类健康和疾病的各个方面。线粒体和溶酶体通过短暂的“接触位点”相互作用,交换控制从衰老到癌症过程的重要离子和分子。然而,这些位点的纳米级尺寸和短暂性质阻碍了对物质如何在细胞器之间流动的理解,阻碍了操纵这种串扰以达到治疗目的的努力。现在,正如最近的一篇论文所报道的 小型结构 (“Ion Monitoring at Nanoscale Sites of Interorganelle Membrane Contact in Living Cells”),研究人员将超分辨率显微镜和专用离子生物传感器结合起来,追踪线粒体和溶酶体在微秒接触过程中的 pH 值变化。这项工作首次展示了细胞器之间离子流动的高清镜头,同时展示了一个筛选调节这种交换的药物的平台。这项新技术有望揭示细胞器间通讯及其如何控制细胞命运的长期谜团。这可以实现对细胞区室之间的信息传递进行前所未有的控制,以实现下一代诊断和疾病治疗。
H 的设计和光学特性+ 响应探针BDP-RhB。 a) 溶酶体中基于 FRET 的荧光转换的 BDP-RhB 设计示意图。 b) 探针 BDP-RhB (10.0 µM) 在不同 pH 值 (3–10) 溶液中的荧光光谱。 c) 荧光强度I之间的比值582/I518 与 pH 值。 (经 Wiley-VCH Verlag 许可转载)
破解细胞器通讯密码
作为人体为细胞过程提供能量的发电厂,线粒体必须与消化细胞器(例如降解和回收生物分子的溶酶体)密切协调。导致这种串扰的接触仅持续几微秒到几毫秒,阻碍了捕获其信号动态的努力。荧光显微镜等技术允许用染料标记细胞器,这些染料响应 pH 敏感的 H 等离子而改变颜色+。但传统光学显微镜缺乏空间和时间分辨率来可视化纳米级接触和快速瞬态信号。虽然超分辨率和高速显微镜现在可以解析细胞器边界,但缺乏专用离子探测器来跟踪这些接触点的快速化学相互作用。使用专业离子追踪器连接点
为了弥补这一差距,来自中国的一个联合研究小组开发了一种 H+ 根据 pH 值变化发出绿色或红色荧光的指示剂染料。研究小组将这种“FRET”染料结合到靶向溶酶体上,发现这些细胞器在接触线粒体时会肿胀并增强酸度。这表明H+ 离子可能在微秒交会期间从线粒体转移到溶酶体。值得注意的是,研究人员在“结构照明显微镜”(SIM)上对活细胞进行成像,其分辨率超出了传统分辨率极限两倍。 SIM 每秒捕获 2 帧,提供了第一个关于生命系统中细胞器通信的纳米级视频。然后,通过量化定制 pH 染料荧光比率的变化,首次可以测量细胞器酸化和细胞器间串扰。筛选药物以拦截细胞器信息传递
除了阐明细胞器间通讯的基本生物学外,研究人员还开发了一种自动图像分析算法来筛选影响 H 的候选药物。+ 线粒体和溶酶体之间的交换。该算法根据荧光染料比率和细胞器共定位对细胞图像进行分类,快速量化 pH 值变化和接触状态。当筛选一组自噬、细胞凋亡和坏死途径药物时,该算法成功地对预期增加或减少细胞器酸化的化合物进行了分层。进一步的机器学习优化可以使此类成像平台适应高通量药物筛选活动。阐明细胞器信息传递在疾病中的作用
Beyond tools for biomedical research, the work has profound implications for elucidating how organelle contacts control the balance between health and disease. The researchers suggest impaired acidification and elongated mitochondria-lysosome contacts may represent early pathogenic events leading to cancer and neurodegenerative disorders. While contact points have been observed forming then dissolving between organelles, existing imaging lagged minutes behind the actual signaling events. By capturing ion fluxes with millisecond frames, the new platform promises to expose how organelles communicate to keep cells functioning smoothly; and how errors in this coded exchange triggers catastrophe. As well as filming these elusive contacts in action, the ability to pharmacologically manipulate crosstalk could spur new generations of ion modulating drugs – conceived by organelle messaging rather than crudely targeting single proteins. Much further work remains to decode the dialects deployed at different organelle communication hubs throughout the cell. But by resolving the nanoscopic envoys that mediate this traffic, pioneering technologies like this are lighting the way.
– Michael 是皇家化学学会三本书的作者:
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