Перша карта пангенома відображає повний масштаб генетичного різноманіття людини

Перша карта пангенома відображає повний масштаб генетичного різноманіття людини

Мітка часу: 16 травня 2023 10:00
Вихідний вузол: 2657783

Подумайте про першу чернетку геному людини як про книгу. Опублікований нещодавно на рубежі століть, геном людини проклав шлях до трансформаційної терапії. Редагування генів і генна терапія тепер борються з хворобами, які раніше не піддавалися лікуванню. Порівняння генетичних букв A, T, C і G з літерами наших найближчих еволюційних родичів відкриває коріння нашої еволюції та інтелекту.

Але що чи кого стосується «наш»?

Через технологічні обмеження поточний еталонний геном був зібраний із фрагментів секвенованої ДНК кількох людей, переважно європейського та африканського походження. Незважаючи на те, що «книга людства» є неоціненною для полювання на генетичні захворювання, вона майже не охоплює генетичне розмаїття людей у ​​всьому світі.

Нове дослідження опубліковані в природа робить перший крок до розширення сфери діяльності. Дослідження, яке тривало приблизно десять років, охопило геноми 47 людей з Азії, Африки, Америки та Європи. Геркулесовими зусиллями було секвеновано загалом 94 геноми, по одному для кожного набору хромосом кожної людини.

Кінцевим результатом є перша чернетка людського «пангенома» — колекція генетичних даних кожної людини, ретельно зібрана в єдиний довідник. Замість книги, нова структура даних тепер є бібліотекою, яка фіксує багату генетичну історію людей у ​​всьому світі.

«Це як перехід від чорно-білого телебачення до 1080p», сказав Доктор Кеолу Фокс з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго, який не брав участі в дослідженні.

Дослідження є частиною Довідковий консорціум пангенома людини (HPRC), амбітний міжнародний проект, запущений у 2019 році, щоб охопити різноманітність наших видів у вичерпному довідковому словнику. Далеко від академічних занять, різноманітна довідка допомагає вченим відточувати генетичні зв’язки хвороб, незалежно від походження.

«Це винятковий прогрес… Це робить картину генетичних варіацій людини точнішою та повнішою», сказав Доктор Машаал Сохайл з Національного автономного університету Мексики, який не брав участі в дослідженні.

У пошуках генетичного плану людства

Перший проект геному людини був тріумфальним. Але з відсутністю восьми відсотків деталей він також містив упередженість.

У генетичних дослідженнях вчені часто порівнюють геноми пацієнтів із еталонним геномом, щоб виявити варіанти ДНК, що викликають захворювання. Але подібно до перевірки друкарських помилок за допомогою словника, процес страждає, якщо словник неповний або якщо він містить лише одну версію написання слова (наприклад, американське «humor» проти британського «humour»).

Без повного різноманітного атласу ДНК важко розшифрувати гени, пов’язані з рідкісними захворюваннями, особливо коли задіяно кілька генів або якщо відповіді поховані в складних структурах ДНК, унікальних для певної популяції.

Потім виникає проблема діагностики та лікування. Провісники раку, наприклад, можуть не працювати так добре для тих, хто має азіатське та африканське походження, оскільки вони були розроблені з використанням переважно європейського геномного посилання.

Добре знаючи про ці недоліки, вчені десятиліттями доповнювали першу чернетку, а останнє оновлення GRCh38 було випущено в 2017 році. Хоча в базі даних міститься ДНК 20 осіб, у базі даних домінує одна особа з понад 70-відсотковим внеском. Минулого року інша група випущений карта, яка фактично охопила весь геном людини, але лише один.

Незважаючи на те, що це «велике досягнення, жоден окремий геном не може відобразити генетичне різноманіття нашого виду», — сказали автори.

Генетична карта метро

Нове дослідження є першим кроком до розширення сфери. Команда зібрала послідовності ДНК 47 осіб та їхніх батьків з усіх континентів, очікуючи Антарктиди. Оскільки кожна людина має два набори хромосом, разом вони секвенували 94 геномні збірки.

Через технологічні обмеження вчені давно оновлювали довідник GRCh3 за допомогою свого роду біологічного редагування копій: виправляли невеликі помилки, заповнювали прогалини або додавали нові варіанти. Більшість нових даних – це короткі послідовності ДНК людей, які відрізняються від еталонних. Але їх коротка довжина ускладнює правильне розміщення даних у еталонному геномі.

Через ці проблеми «ми могли пропустити понад 70 відсотків структурних варіантів у традиційних дослідженнях секвенування цілого геному», пише команда.

Однак завдяки вибуху інноваційних генетичних інструментів за останнє десятиліття тепер можливо зчитувати довші ДНК людини. Подібно до головоломки з 1,000 елементів проти пазла лише зі 100 частин, довші зчитування значно полегшують точне збирання частин у повну геномну послідовність. Загалом нове дослідження додало 119 мільйонів пар основ — базову одиницю ДНК — до існуючої бази даних GRCh38, яка налічує 3.2 мільярда.

Наступним кроком було зібрати величезний набір даних у атлас, який можна розшифрувати.

Тут команда використала розумний метод графіка, аналогічний карті метро з кількома гілками. Спільні генетичні послідовності сходяться в одну лінію. На певних «зупинках», де генетичні послідовності відрізняються, вони розходяться на окремі лінії. Деякі з них можуть зрештою знову об’єднатися в іншу спільну лінію спільних послідовностей. Загалом, графік дозволяє відносно легко відокремити ділянки ДНК, спільні для кількох людей, і зафіксувати унікальні для кожної людини.

Кінцевим результатом є перший проект пангенома людини.

Відкриття з різноманітності

На підтвердження концепції пангеном довів свою цінність два Дослідження який зосереджувався на генетичних регіонах, які раніше було важко дослідити. Ці фрагменти генетичного матеріалу, які називаються повторюваними ділянками ДНК, схожі на жахливо схожі частини пазла, тому їх важко точно помістити в більшу геномну збірку.

Проте вони також можуть містити ключ до інженерії зародкових клітин та еволюції людського виду. Ці ділянки лежать в основі процесу, який сприяє розвитку здорової сперми та яйцеклітин, але раніше їх було важко вивчити. Використовуючи пангеном, одне дослідження виявило великі відмінності в тому, як ці генні сегменти дублюються та перемішуються в порядку між індивідами.

«Це захоплююче бачити точні характеристики сегментарних дуплікацій, тому що дубльовані послідовності можуть стимулювати еволюцію нових спеціалізованих ролей для гена», сказав доктора Брейн МакСтей з Університету Голуей, Ірландія, і Хакон Йонссон з deCODE genetics в Рейк’явіку, Ісландія, які не брали участі в дослідженні.

Пангеном також може пролити світло на геномну «темну матерію», не представлену в посиланні GRCh38. Зафіксувавши набагато різноманітніший генетичний ландшафт, ми можемо знайти рідкісні, але непрямі мутації, які призводять до захворювань.

Ці дослідження є лише дегустатором того, що буде. Пангеном надається вченим як ресурс для використання у власних дослідженнях.

Карта є лише першим варіантом. Але команда вже прагне розширити набір даних, маючи на меті охопити 350 людей до наступного року. Консорціум також активно розширює свою співпрацю з іншими частинами світу, які традиційно недостатньо представлені, такими як частини Близького Сходу та люди, які належать до маргіналізованих груп.

Для вивчення автора, доктора Еймера Кенні в Медичній школі Ікана на горі Синай, під час просування проекту прозорість, конфіденційність і етика є ключовими.

«Ми визнаємо, що ця робота є передовою в геномних дослідженнях і має особливі особливості, включаючи відкритий доступ до даних», — сказала вона. сказав. «[Ці деталі] вимагають серйозної уваги, і що заявки можуть викликати етичні, правові та соціальні проблеми».

Зображення Фото: Дарріл Леджа/NHGRI

Часова мітка:

Більше від Хаб сингулярності