Вона вивчає зростання артерій, щоб допомогти відновитися після серцевого нападу

Підраховано, що людське тіло містить близько 60,000 XNUMX миль кровоносних судин. Серце має безперервно прокачувати кров через кожен дюйм, щоб задовольнити безмежні потреби організму в кисні та поживних речовинах. Але оскільки серце також має власні потреби, деякі з цих судин утворюють філігранну коронарну артерію, яка пронизує серцевий м’яз. Якщо з цими артеріями щось піде не так — наприклад, коли холестеринові бляшки, що ростуть на їхній оболонці, розриваються й блокують їх, — частини серця можуть працювати неправильно, а іноді й гинути. Навіть якщо хтось переживе такий серцевий напад, утворена рубцева тканина може назавжди погіршити силу та ефективність серця. Тому розуміння росту, розвитку та підтримки коронарних артерій має вирішальне значення для зменшення кількості серцевих захворювань.

Крісті Червоний кінь, ад’юнкт-професор біології Стенфордського університету та член шкільного Інституту біології стовбурових клітин і регенеративної медицини, став лідером у пошуках цього розуміння. Вона опублікувала новаторські дослідження про походження кровоносних судин у серцях ссавців. Є надія, що те, що вона та її колеги дізналися про ріст цих судин під час внутрішньоутробного розвитку, може допомогти врятувати серце після серцевого нападу.

У 2021 році Медичний інститут Говарда Г’юза (HHMI) вибрав Red Horse для свого престижного Програма дослідника, чи не найбагатша премія в біології. Її Стенфордська лабораторія отримає 9 мільйонів доларів протягом семи років на фінансування своїх досліджень. Грант став благом для її науки, але він також створив можливості для Ред Хорс, яка має походження черокі, подвоїти свою підтримку та захист прав індіанських вчених.

Quanta спілкувався з Red Horse минулого літа, коли вона відвідувала Нью-Йорк, а пізніше під час відеодзвінків. Інтерв’ю було скорочено та відредаговано для ясності.

У 2021 році вас призначили дослідником HHMI для ваших досліджень, пов’язаних із регенерацією та відновленням серцевої тканини. Чи можете ви описати ці дослідження?

Ця робота була зосереджена на серці та його кровоносних судинах — їх ембріональному розвитку та біологічних функціях. Зокрема, ми зосереджувалися на тому, як утворюється серцево-судинна система та на спеціальних кровоносних судинах, які називаються колатеральними артеріями. Їх можна знайти у тварин, таких як миші та морські свинки, а також у деяких (але не всіх) людей.

Зазвичай колатералі утворюються у відповідь на травму серця. Коли відбувається пошкодження коронарної судинної системи, яка приносить кров до серцевого м’яза, колатеральні артерії створюють нові з’єднання в ушкодженій області. У нашому дослідженні ми побачили, що коли коронарні артерії блокуються, колатералі можуть у деяких випадках стати альтернативним шляхом для кровотоку до серцевого м’яза. Вони можуть виконувати роль природних обхідних шляхів.

Чи може це бути важливим для лікування серцевих захворювань?

Так, ми сподіваємося, що розуміння побічних факторів може бути ключовим для нового типу регенеративної терапії. Те, що ми розглядали, це те, як розвивається цей тип кровоносних судин і чи може в якийсь момент у майбутньому спонукання до їхнього зростання стати ефективним лікуванням для людей із заблокованими коронарними артеріями.

Серцеві напади виникають, коли кров не може обійти закупорку судин. Як і інсульти, вони відбуваються в кровоносних судинах. Коли серцевий м’яз не отримує кисень і поживні речовини, серцева тканина гине. Тому в багатьох випадках виникає серцева недостатність. Але що, якби ми змогли знайти спосіб створити нові коронарні артерії, щоб доставляти поживні речовини до серця? Чи можемо ми запобігти смерті серцевого м'яза?

Одне з наших великих відкриттів полягає в тому, що колатералі в серці ссавців легко утворюються відразу після народження, тобто у новонароджених або новонароджених. Це може бути однією з причин, чому в рідкісних випадках серцеві напади новонароджених можуть швидко вилікуватися. Їх колатералі виходять зі звичайних артерій і мігрують у напрямку до травми. Але у дорослих цей процес менш ефективний.

Як далеко ви зайшли у своєму дослідженні?

Що ж, ми виявили, що ці колатеральні артерії складаються з тих самих типів клітин, що й звичайні артерії.

До нашого дослідження вважалося, що нові колатералі — це лише трансформовані капіляри — маленькі, вже існуючі кровоносні судини, які розширюються та реконструюються. Це трапляється, але колатералі насправді також можуть вирости заново з існуючих артерій.

В експериментах з молодими мишами ми створювали закупорки кровоносних судин і серцеві напади. Це поклало початок розвитку нових колатералей у тварин. Колатералі виникли в слизовій оболонці регулярних артерій, а потім розрослися до місця пошкодження.

Пізніше ми ідентифікували білок CXCL12, який активує формування колатеральних артерій. Ми використовували його, щоб відновити процес у дорослих мишей. Зараз ми шукаємо інші білки, які беруть участь у цьому процесі. Далі ми маємо намір дізнатися, чому одні люди мають заставу, а інші ні.

Відомі науковці кажуть, що ви та ваші колеги трансформували дослідження коронарології. Ваш колега зі Стенфорду Ірвінг Вайсман, легендарний дослідник стовбурових клітин, сказав мені: «Крісті дала нам зовсім інший погляд на кровоносні судини».

Я думаю, що він говорить про мою постдокторську роботу Марк Краснов. Поки ми не опублікували його в 2010 році, загальноприйнятою думкою було те, що коронарні артерії складаються з клітинної оболонки ембріонального серця — тканини, яка називається епікардом. Однак у наших експериментах ми побачили, що вони походять із двох інших джерел: вени поруч із серцем, що називається sinus venosus, і внутрішньої оболонки серця, ендокарда.

Щоб виявити це, я використав нові методи вивчення розвитку серця. Старий спосіб зрозуміти, що відбувається, полягав у тому, щоб зробити зрізи тканини, дуже тонкі шматочки тканини, які дивилися на маленькі шматочки серця по одному. Я приніс цю ідею, щоб подивитися весь орган відразу. Цей підхід виявив походження коронарних артерій, оскільки ви могли побачити, звідки вони виходять, і ви могли побачити фізичні зв’язки, яких ви не могли побачити, коли ви просто нарізали тканину.

Крім того, Ірв Вайсман створив цю нову техніку для вивчення окремих клітин. Він створив цю лінію спеціально модифікованих мишей, у яких ми могли позначити кольором лише кілька клітинок у певній області. Позначивши клітини, ви могли побачити під час розвитку, куди мігрували клітини та їхні нащадки. Ми використали це, щоб підтвердити, що коронарні артерії походять від вени та внутрішньої оболонки серця.

Мабуть, було хвилююче відкрити щось таке несподіване.

Абсолютно. Це було хвилююче, коли ми насправді побачили, що існують ці два різні попередники коронарних артерій, і ми побачили, як вони виходять із внутрішньої частини камери серця.

Ви могли бачити, як внутрішня сторона серця виплюнула ці маленькі кульки. Вони вискакували в цих колах, наче крихітні пляжні м’ячі. А потім розповзалися. Я думав: «Що? Ого!" Ми не очікували, що кровоносні судини будуть рости.

Цікаво також те, що якщо ви подивитесь на окремі клітини на ранніх стадіях розвитку коронарних артерій, ви зможете визначити, які з них походять із вени, а які – із оболонки серця. Вони несуть різні молекулярні сигнатури. Але до того часу, коли коронарні судини дозрівають, всі клітини, здається, зближуються в однаковій формі, аж до рівня експресії ідентичного гена. Тому вони однаково реагують на серцеві травми.

Чому природа має два різні способи створення однакових клітин? Це виглядає дивно марнотратно.

Є принаймні пара думок щодо цього. Однією з можливостей є те, що, оскільки коронарні артерії надзвичайно важливі для здоров’я тварин, це дає нам резервний спосіб їх вирощування. В експериментах ми показали, що якщо ріст коронарних судин із венозного синуса переривається, судини з ендокарда розширюються, щоб заповнити прогалину.

Наявність двох джерел також може сприяти швидшому зростанню мережі коронарних артерій. Більше вихідного матеріалу означає швидше розширення. Оптимальний ріст судин, здається, важливий для того, щоб серцевий м’яз швидко розвивався в щільну, компактну форму, яка потрібна серцю для ефективного биття.

Команда природа Стаття, в якій ви, Вайсман і Краснов описали два джерела коронарних артерій, стала бомбою. Пізніше ви думали, чи зможете ви коли-небудь перевершити це?

Це була яскрава річ, ця знахідка. І коли ви робите щось яскраве, багато людей обговорюють це і дивуються, чи це насправді правда. Наступні кілька років у своїй лабораторії я займався розробкою нових інструментів, щоб ми могли це зробити. Ми показали, що кричуща стаття насправді була правдою, а потім я зосередився на доведенні деталей.

Це одна з речей, які, на мою думку, є особливими в моїй лабораторії. Ми не просто вибираємо яскраву публікацію, а потім йдемо далі. Ми витрачаємо час, щоб описати біологію, і докладаємо серйозних зусиль, щоб переконатися, що ми маємо рацію.

Програма HHMI Investigator є однією з найбагатших нагород у біологічних дослідженнях. За це вам пообіцяли 9 мільйонів доларів протягом семи років. Це змінило твоє життя?

Це все змінило. Як ви можете собі уявити, це надзвичайно безкоштовно мати солідне фінансування протягом семи років. Це означає, що я можу керувати своєю лабораторією так, як хочу. Я зміг придбати нове сучасне обладнання, найняти професійного менеджера лабораторії, взяти більше допоміжного персоналу.

Цікаво — і це було несподіванкою — грант HHMI також спонукав мене дуже глибоко заглибитися у свою спадщину. Після того, як було оголошено грант, я почав чути від людей, багато з них молодих студентів-індіанців, які запитували, як це бути індіанцем, який працює в науці.

Думаю, вони побачили моє ім’я в списку слідчих і потім звернулися до мене. Я намагався відповідати та трохи наставляти. Але їхні запити також підштовхнули мене дізнатися більше про свою власну історію.

Що ви знали — чи не знали — про свою спадщину?

Я виріс, знаючи, що я дворасовий. Мені сказали, що я на чверть корінний американець.

Але моє ставлення до спадщини було складним. Мені прикро, що я не знав про це більше, коли був дитиною. Моя мама, біла, була дуже молодою, коли народила мене. Вони з татом розлучилися, коли мені не виповнився рік. Потім ми багато переїжджали: Арізона, Невада, Арканзас.

Мій батько був доктором філософії. інженер у Нью-Мексико. Хоча я часто бачив його, коли ми були разом, ми не дуже обговорювали нашу спадщину. Він не був настільки пов’язаний зі своїм батьком. Він виріс в Арканзасі, а його батько, мій дід по батьківській лінії, жив у Каліфорнії.

Коли мені було 20 років, я переїхав до Каліфорнії, щоб отримати аспірантуру, і тоді мій батько зв’язав мене зі своїм батьком і Red Horses. У мого дідуся, з яким я зараз дуже близький, була бурхлива молодість. Коли він нарешті влаштувався, то отримав ступінь доктора з управління освітою. Він керував програмами вивчення американських індіанців в Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі, штат Арізона та Університеті Міннесоти в Дулуті, де він був деканом.

Мій дідусь також розповів мені, що він знав про нашу родину. Його батько, мій прадід, був сиротою черокі з Оклахоми. Він переїхав до району затоки і жив там серед корінних народів. З тогочасних газетних повідомлень я дізнався, що мій прадід був захисником корінної громади, боровся за її громадянські права.

Ваша сім'я суперечить стереотипам.

Так, це цікаво: я не виріс, живучи з татом, і я думаю, що він навіть не зустрічав свого тата до 18 років. Але ми всі троє маємо докторські ступені!

Надзвичайна рішучість, здається, є рисою Червоного Коня. У мого прадіда, який помер приблизно тоді, коли я народився, було багато дітей від різних жінок. Я зустрічався з деякими з них. Вони сповнені енергії та рішучості. Я дуже сором'язливий, але в мене такий божевільний драйв. У дитинстві я дивувався, звідки це взялося. Потім я зустрів Червоних коней. Ми всі такі!

Ви завжди хотіли бути вченим?

Я б сказав, що в дитинстві мої амбіції були нецілеспрямованими. Можливо, це тому, що ми так багато переїжджали. Я був соціально незграбним. Я проводив багато часу на самоті.

Наука стала моєю пристрастю в середній школі. Тоді ми жили в Арканзасі. Моя вчителька біології середньої школи, пані Парнелл, вона запалила науковий вогонь. Це може зробити один великий вчитель.

Пізніше, будучи студентом Університету Арканзасу, я пройшов курс імунології, і в мене було так добре, що викладач сказав: «Крісті, ти могла б робити лабораторні роботи».

Я подумав: "Що це?"

Потім мене послали працювати над дослідженням, де я годувала курчат харчовою добавкою, щоб перевірити, чи це зміцнить їхню імунну систему. Я б узяв у курчат кров і порахував їхні імунні клітини. Це було так хвилююче для мене. Це повністю захопило мене дослідженнями.

Як ви обирали аспірантуру?

Ну, знаєте, в Університеті Арканзасу вони не дуже добре консультували. У мене були хороші оцінки та великий ентузіазм, і я подав документи на цілу низку докторських програм. Я не потрапив ні в один.

Що зрештою сталося, так це те, що штат Сан-Франциско мав магістерську програму, спрямовану на залучення недостатньо представлених людей до науки. Мені здається, вони побачили моє ім’я і, мабуть, подумали: «Це той, кого ми хочемо».

Чи вважаєте ви себе людиною, яка отримала користь від позитивних дій?

Абсолютно. І сьогодні, як керівник власної лабораторії, я намагаюся відплатити за це, заохочуючи студентів із малопредставлених груп. Зараз у моїй лабораторії працюють троє студентів-іноземців, що надзвичайно рідко трапляється в Стенфордському університеті та подібних установах.

Що ви відчуваєте, коли чуєте про напади на програми позитивних дій?

Мене це непокоїть, тому що вони кажуть, що недопредставлені люди отримують щось незароблене.

Якщо ви подумаєте про це, стандарти для меншин у науках, мабуть, вищі. Щоб працювати в науці, ви повинні піднятися над багатьма невдачами, оскільки ви перевіряєте гіпотези, які можуть бути неправдивими. У той же час ви іноді стикаєтеся з людьми, які сумніваються в дійсності вашого перебування там. Щоб вистояти в цій атмосфері, вам потрібна додаткова наполегливість.

Як ви врешті-решт отримали докторський ступінь?

Коли я був у штаті Сан-Франциско, Сьюзан Фішер, яка вивчала плаценту в Каліфорнійському університеті в Сан-Франциско, прийшла розповісти нам про свою роботу.

Вона чудовий науковий комунікатор. Вона зачарувала нас, розповівши, що плацента — це дикий і божевільний орган, який робить усі ці дивовижні речі. Я відразу запитав, чи можу я зробити магістерське дослідження в її лабораторії, і вона відповіла так.

Отримавши ступінь магістра, я залишився працювати в UCSF, щоб разом із нею працювати над докторською. Ми працювали над розвитком плаценти та тим, як фетальні плаценти підключаються до кровопостачання матері під час вагітності. Ми виявили, що певні специфічні білки-керівники направляють клітини плаценти до артерій, а не до вен, і ми опублікували кілька статей разом.

Ваше дослідження плаценти заклало основу для ваших кардіологічних досліджень?

Абсолютно. Існує пряма лінія від наших досліджень плаценти до нашої поточної роботи з кровоносними судинами.

Це тому, що коли клітини залишають плаценту та мігрують у матку матері, вони потрапляють в артерії — не вени, а саме артерії. А потім вони вистилають артерії та створюють власні маленькі кровоносні судини, що походять із плаценти. Вони перенаправляють потік крові з матки матері в плацентарні простори, щоб плід міг поглинати кисень і поживні речовини.

Це все пов’язано з кровоносними судинами, вірно? Вони імітують кровоносну судину, і вони йдуть, щоб кооптувати кровоносну судину та утворити невеликий канал.

Так, вивчення плаценти — це те, як я зацікавився кровоносними судинами та різними молекулами, які їх формують.

Наскільки ви близькі до пошуку регенеративної терапії серцевих нападів?

Це неможливо передбачити. Але я б сказав, що до нас залишилося 10-20 років. Зараз дві третини моєї лабораторії вивчають регенерацію.

На мишах ми показали, що біохімічні шляхи, які ми вивчаємо, можуть покращити відновлення після експериментального серцевого нападу. Це перший крок до того, щоб він потенційно спрацював на людях. Але мені справді цікаво використовувати різні види, щоб дізнатися щось нове про колатеральні кровоносні судини.

Морські свинки, наприклад, є єдиним видом, який має ідеально діючі колатеральні артерії в їхніх серцях. Тобто їх колатералі можуть повністю перенаправляти кровотік після будь-якої закупорки коронарних артерій, тому немає смерті серцевого м’яза. Вони мають колатеральні артерії протягом усього життя, а не тільки як наслідок травм серця. Через це морські свинки, по суті, стійкі до серцевого нападу.

Ми запитуємо, чим відрізняється розвиток морських свинок, щоб ми могли виявити молекули, які утворюють колатералі в їхніх серцях. Ми сподіваємося, що це призведе до застосування в інших видах. Ми хотіли б передати цю функцію мишам і, зрештою, людям.

Двадцять років? Чекати чогось конкретного – це довго.

Це добре для мене, тому що на цьому шляху трапляється багато цікавого. Тому в першу чергу люди стають науковцями. Ви станете детективом і художником. Ви збираєте підказки. А потім ви дізнаєтесь, як працює орган.