Razprava o učinkovini in pomožni snovi za nanozdravila

Ustrezno študijo primera za zgornjo predpostavko, ki prav tako poudarja razlike v regulativnem pregledu, je mogoče najti v nedavni odobritvi nanozdravil na osnovi ribonukleinske kisline (RNA). Tesno sorodni LNP so bili uporabljeni kot sistem za dostavo naslednjih treh zdravil RNA: Alnylamova terapija na osnovi RNAi za zdravljenje dedne transtiretinske (hATTR) amiloidoze (trgovsko ime: Onpattro); cepivo Pfizer–BioNTech proti COVID-19, ki temelji na tehnologiji mRNA (trgovsko ime: Comirnaty); in cepivo Moderna COVID-19 (trgovsko ime: Spikevax), ki prav tako temelji na tehnologiji mRNA. Posamezne komponente treh izdelkov LNP so si zelo podobne (sl. 1.)¹⁶. Na kratko, LNP so sestavljeni iz ionizirajočega kationskega lipida, PEGiliranega lipida, holesterola in strukturnega lipida (distearoilfosfatidilholin; DSPC).

LNP, ki se uporabljajo v Onpattro, Comirnaty in Spikevax, imajo več značilnosti. Natančneje, vsi trije izdelki so sestavljeni iz kombinacije štirih različnih vrst lipidov. Dva od teh lipidov, in sicer holesterol in DSPC, sta enaka za vse tri izdelke. Druga dva lipida sta ionizirajoča lipida s terciarno aminsko skupino in PEGilirani lipidi, ki sta podobna za vse tri izdelke. Na splošno so LNP v treh izdelkih podobni v sestavi in ​​strukturi.

Slika v polni velikosti

Vsa tri zdravila sta odobrili FDA in EMA. Kljub zelo podobnim sestavam LNP je prijavitelj komponente LNP podjetja Spikevax razvrstil drugače. To razvrstitev je sprejela FDA in posledično je bil Spikevax LNP pregledan drugače kot sorodni LNP v drugih dveh izdelkih. Spodaj primerjamo in primerjamo ustrezne regulativne dokumente. Za EMA so te podrobnosti v Evropskem javnem poročilu o oceni (EPAR), za ameriško FDA pa so informacije vsebovane v javno dostopnih dokumentih o pregledu in odobritvi (pisma o odobritvi FDA, oznake izdelkov, povzetek podlage za regulativne ukrepe in memorandumi o pregledu). ).

Onpattro

Po navedbah EMA je zdravilo Onpattro LNP, ki ga tvori mešanica štirih lipidnih ekscipientov, ki inkapsulirajo dvoverižno siRNA (ds-siRNA) patisiran natrij (učinkovina). Dva izmed lipidov, DLin-MC3-DMA in PEG2000-C-DMG, veljata za novi pomožni snovi¹⁷. Ameriška FDA podobno obravnava štiri lipidne komponente, ki tvorijo LNP, kot pomožne snovi, pri čemer sta DLin-MC3-DMA in PEG2000-C-DMG prav tako označena kot nova¹⁸.

Spikevax

V prvi predložitvi svoje regulativne dokumentacije je Moderna razglasila mRNA in lipidne komponente kot učinkovino zdravila.¹⁹. Med pregledom te prve različice s strani EMA je bilo poudarjeno, da je treba kot aktivno snov obravnavati samo mRNA. Dosje zdravila Spikevax je bilo zato treba spremeniti, da bo v skladu z zahtevami EU, saj EMA vse štiri lipidne komponente LNP obravnava kot pomožne snovi. Dva od teh veljata za nova, in sicer SM-102, ionizirajoča lipidna pomožna snov, in konjugat polietilen glikol-lipid, PEG2000-DMG (ref. ¹⁹).

V nasprotju s pregledom EMA je FDA sprejela Modernino klasifikacijo PEG2000-DMG in SM-102 kot „izhodnih snovi“ za zdravilno učinkovino in ne kot pomožnih snovi.²⁰ in regulativni dosje je ostal ustrezno strukturiran. Celoten seznam pomožnih snovi ne vključuje PEG2000-DMG in SM-102 (niti dveh preostalih lipidov) in memorandum o pregledu BLA Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) izrecno navaja, da zdravilo mRNA-1273 ne vsebuje nobenih novih pomožnih snovi. Povzetek podlage FDA za regulativne ukrepe navaja tudi LNP pod opisom aktivne sestavine²¹. V nasprotju z lastno odločitvijo v oddelku CMC, toksikološki pregled FDA za Spikevax²² opredeljuje SM-102 in PEG2000-DMG kot „neaktivni sestavini“, zato obravnava SM-102 in PEG2000-DMG kot pomožni snovi in ​​ne izhodni snovi za zdravilno učinkovino.

Comirnaty

Skladno s svojim pregledom Spikevaxa EMA obravnava Comirnatyjeve strukturne lipide DSPC ter holesterol in funkcionalne lipide ALC-0315 in ALC-0159 kot pomožne snovi, pri čemer se zadnja dva štejeta za nova.²³. V nasprotju s tem in s svojo odločitvijo o Spikevaxu FDA navaja, da Comirnaty vsebuje štiri farmakološko neaktivne lipidne ekscipiente. In sicer DSPC, holesterol, ALC-0159 in ALC-0315, pri čemer sta zadnji dve opisani kot novi pomožni snovi.²⁴. V skladu s povzetkom podlage za regulativne ukrepe FDA imajo štirje lipidi, ki tvorijo Comirnaty LNP, funkcijo „lipidne komponente“, medtem ko se vse druge sestavine, tudi domnevno neaktivne sestavine, obravnavajo kot pomožne snovi.²⁵.

Skratka, FDA je pregledala lipide v Spikevaxu kot del zdravilne učinkovine, medtem ko so bili zelo podobni lipidi v Onpattro in Comirnaty pregledani kot pomožne snovi. EMA je bila pri svojem pregledu bolj dosledna, saj so lipidi v vseh treh LNP navedeni kot pomožne snovi. Tukaj poudarjamo, da naša študija primera za te tri LNP ne ocenjuje zaščitenih podatkov, navedenih v regulativni dokumentaciji, in je omejena na javno dostopne informacije.

• Distribucija vsebine in PR s pomočjo SEO. Okrepite se še danes.
• PlatoAiStream. Podatkovna inteligenca Web3. Razširjeno znanje. Dostopite tukaj.
• Kovanje prihodnosti z Adryenn Ashley. Dostopite tukaj.
• vir: https://www.nature.com/articles/s41565-023-01371-w