Дебаты между активным ингредиентом и наполнителем для наномедицины

Переиздано Платоном

Читают: 0

Соответствующее тематическое исследование для вышеуказанной предпосылки, которое также подчеркивает различия в нормативном обзоре, можно найти в недавнем одобрении наномедицинских препаратов на основе рибонуклеиновой кислоты (РНК). Близкородственные LNP использовались в качестве системы доставки для следующих трех РНК-препаратов: терапия на основе РНК-интерференции Alnylam для лечения наследственного транстиретинового (hATTR) амилоидоза (торговое название: Onpattro); вакцина Pfizer-BioNTech COVID-19 на основе технологии мРНК (торговое название: Comirnaty); и вакцина Moderna COVID-19 (торговое название: Spikevax), также основанная на технологии мРНК. Отдельные компоненты трех продуктов LNP очень похожи (рис. 1.)¹⁶. Вкратце, LNP состоят из ионизируемого катионного липида, пегилированного липида, холестерина и структурного липида (дистеароилфосфатидилхолин; DSPC).

рис. 1 — **Рис. 1: Подобные ЛНП в Онпаттро, Комирнати и Спикевакс.**

Все три препарата одобрены FDA и EMA. Тем не менее, несмотря на очень похожие составы LNP, компоненты Spikevax LNP были классифицированы заявителем по-разному. Эта классификация была принята FDA, и, следовательно, Spikevax LNP рассматривался иначе, чем родственные LNP в двух других продуктах. Ниже мы сравниваем и сопоставляем соответствующие нормативные досье. Для EMA эти сведения можно найти в Европейском отчете об общественной оценке (EPAR), а для FDA США информация содержится в общедоступных документах по рассмотрению и одобрению (письма об утверждении FDA, этикетки продуктов, сводная основа для регулирующих действий и обзорные меморандумы). ).

Онпаттро

Согласно EMA, лекарственный продукт Onpattro представляет собой LNP, образованный смесью четырех липидных вспомогательных веществ, которые инкапсулируют двухцепочечную миРНК (дц-миРНК) патисиран натрия (активное вещество). Два липида, DLin-MC3-DMA и PEG2000-C-DMG, считаются новыми вспомогательными веществами.¹⁷. FDA США также рассматривает четыре липидных компонента, образующих LNP, в качестве вспомогательных веществ, при этом DLin-MC3-DMA и PEG2000-C-DMG также обозначены как новые.¹⁸.

Спайквакс

При первоначальной подаче своего нормативного досье Moderna объявила мРНК и липидные компоненты лекарственным веществом.¹⁹. Во время обзора этой первой версии EMA было указано, что только мРНК следует рассматривать в качестве активного вещества. Поэтому досье Spikevax пришлось изменить, чтобы оно соответствовало требованиям ЕС, поскольку EMA рассматривает все четыре липидных компонента LNP как вспомогательные вещества. Два из них считаются новыми, а именно SM-102, ионизируемый липидный эксципиент, и конъюгат полиэтиленгликоль-липид, PEG2000-DMG (ссылка. ¹⁹).

В отличие от обзора EMA, FDA приняло классификацию Moderna PEG2000-DMG и SM-102 как «исходные материалы» для лекарственного вещества, а не как вспомогательные вещества.²⁰ и нормативное досье осталось соответствующим образом структурированным. Полный список вспомогательных веществ не включает PEG2000-DMG и SM-102 (равно как и два оставшихся липида), а в Меморандуме об обзоре химического производства и контроля (CMC) BLA прямо указано, что лекарственный продукт mRNA-1273 не содержит каких-либо новых вспомогательных веществ. Сводная основа FDA для регулирующих действий также перечисляет LNP под описанием активного ингредиента.²¹. В дополнение к собственному постановлению в разделе CMC, токсикологический обзор FDA для Spikevax²² идентифицирует SM-102 и PEG2000-DMG как «неактивные ингредиенты», следовательно, рассматривает SM-102 и PEG2000-DMG как вспомогательные вещества, а не исходные материалы для лекарственного вещества.

Комирнаты

В соответствии со своим обзором Spikevax, EMA рассматривает структурные липиды Comirnaty DSPC и холестерин и функциональные липиды ALC-0315 и ALC-0159 в качестве вспомогательных веществ, причем два последних считаются новыми.²³. В отличие от этого и решения по Spikevax, FDA заявляет, что Comirnaty содержит четыре фармакологически неактивных липидных эксципиента. А именно, DSPC, холестерин, ALC-0159 и ALC-0315, причем последние два описаны как новые эксципиенты.²⁴. Согласно сводной основе регуляторных действий FDA, четыре липида, входящие в состав Comirnaty LNP, выполняют функцию «липидного компонента», тогда как все другие ингредиенты, также предположительно неактивные ингредиенты, считаются вспомогательными веществами.²⁵.

Короче говоря, FDA рассматривало липиды в Spikevax как часть лекарственного вещества, тогда как очень похожие липиды в Onpattro и Comirnaty рассматривались как вспомогательные вещества. EMA была более последовательной в своем обзоре, поскольку липиды во всех трех LNP указаны как вспомогательные вещества. Мы подчеркиваем здесь, что наше тематическое исследование для этих трех LNP не оценивает частные данные, представленные в нормативных досье, и ограничивается общедоступной информацией.