Local de ligação do anticorpo conservado entre variantes do vírus COVID-19: a revelação estrutural pode ter implicações como alvo terapêutico em todas as variantes do SARS-CoV-2

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Uma equipe de pesquisa da Penn State descobriu que a proteína N do SARS-CoV-2 é conservada em todos os coronavírus pandêmicos relacionados à SARS (acima, a partir da esquerda: SARS-CoV-2, civeta, SARS-CoV, MERS). A proteína difere de outros coronavírus, como os que causam o resfriado comum (em baixo, a partir da esquerda: OC43, HKU1, NL63 e 229E). CRÉDITO Kelly Lab/Penn State

Abstrato:
Uma pequena proteína do SARS-CoV-2, o coronavírus que dá origem à COVID-19, pode ter grandes implicações em tratamentos futuros, de acordo com uma equipa de investigadores da Penn State.

Local de ligação do anticorpo conservado nas variantes do vírus COVID-19: a revelação estrutural pode ter implicações como um alvo terapêutico em todas as variantes do SARS-CoV-2

Parque Universitário, PA | Postado em 9 de abril de 2021

Usando um novo conjunto de ferramentas de abordagens, os cientistas descobriram a primeira estrutura completa da proteína Nucleocapsídeo (N) e descobriram como os anticorpos de pacientes com COVID-19 interagem com essa proteína. Eles também determinaram que a estrutura parece semelhante em muitos coronavírus, incluindo variantes recentes da COVID-19 – tornando-o um alvo ideal para tratamentos e vacinas avançadas. Eles relataram seus resultados em nanoescala.

“Descobrimos novos recursos sobre a estrutura da proteína N que podem ter grandes implicações nos testes de anticorpos e nos efeitos de longo prazo de todos os vírus pandêmicos relacionados à SARS”, disse Deb Kelly, professora de engenharia biomédica (BME), Huck Chair in Molecular Biophysics. e diretor do Penn State Center for Structural Oncology, que liderou a pesquisa. “Uma vez que parece que a proteína N é conservada nas variantes do SARS-CoV-2 e SARS-CoV-1, a terapêutica concebida para atingir a proteína N poderia potencialmente ajudar a eliminar os sintomas mais graves ou duradouros que algumas pessoas experimentam.”

A maioria dos testes de diagnóstico e vacinas disponíveis para a COVID-19 foram concebidos com base numa proteína maior do SARS-CoV-2 – a proteína Spike – onde o vírus se liga às células saudáveis para iniciar o processo de invasão.

As vacinas Pfizer/BioNTech e Moderna foram concebidas para ajudar os receptores a produzir anticorpos que protegem contra a proteína Spike. No entanto, disse Kelly, a proteína Spike pode sofrer mutações facilmente, resultando nas variantes que surgiram no Reino Unido, África do Sul, Brasil e nos Estados Unidos.

Ao contrário da proteína Spike externa, a proteína N está encerrada no vírus, protegida das pressões ambientais que fazem com que a proteína Spike mude. No sangue, entretanto, a proteína N flutua livremente após ser liberada pelas células infectadas. A proteína de circulação livre causa uma forte resposta imunológica, levando à produção de anticorpos protetores. A maioria dos kits de teste de anticorpos procura a proteína N para determinar se uma pessoa já foi infectada pelo vírus – ao contrário dos testes de diagnóstico que procuram a proteína Spike para determinar se uma pessoa está infectada no momento.

“Todo mundo está olhando para a proteína Spike e há menos estudos sendo realizados sobre a proteína N”, disse Michael Casasanta, primeiro autor do artigo e pós-doutorado no laboratório Kelly. “Havia essa lacuna. Vimos uma oportunidade – tínhamos as ideias e os recursos para ver como é a proteína N.”

Inicialmente, os investigadores examinaram as sequências da proteína N de humanos, bem como de diferentes animais considerados fontes potenciais da pandemia, como morcegos, civetas e pangolins. Todos pareciam semelhantes, mas distintamente diferentes, de acordo com Casasanta.

“As sequências podem prever a estrutura de cada uma dessas proteínas N, mas não é possível obter todas as informações de uma previsão – é necessário ver a estrutura 3D real”, disse Casasanta. “Convergimos a tecnologia para ver algo novo de uma nova maneira.”

Os pesquisadores usaram um microscópio eletrônico para obter imagens da proteína N e do local da proteína N onde os anticorpos se ligam, usando soro de pacientes com COVID-19, e desenvolveram um modelo computacional 3D da estrutura. Eles descobriram que o local de ligação do anticorpo permaneceu o mesmo em todas as amostras, tornando-o um alvo potencial para tratar pessoas com qualquer uma das variantes conhecidas da COVID-19.

“Se uma terapêutica puder ser projetada para atingir o local de ligação da proteína N, ela poderá ajudar a reduzir a inflamação e outras respostas imunológicas duradouras ao COVID-19, especialmente em portadores de COVID de longa duração”, disse Kelly, referindo-se a pessoas que apresentam sintomas de COVID-19. por seis semanas ou mais.

A equipe adquiriu proteínas N purificadas, o que significa que as amostras continham apenas proteínas N, da RayBiotech Life e as aplicou em microchips desenvolvidos em parceria com a Protochips Inc. Os microchips são feitos de nitreto de silício, em oposição a um carbono poroso mais tradicional, e contêm poços finos com revestimentos especiais que atraem as proteínas N para sua superfície. Uma vez preparadas, as amostras foram congeladas rapidamente e examinadas através de microscopia crioeletrônica.

Kelly creditou a combinação única de microchips, amostras de gelo mais finas e microscópios eletrônicos avançados da Penn State equipados com detectores de última geração, personalizados pela empresa Direct Electron, por fornecer a visualização de mais alta resolução de moléculas de baixo peso da SARS -CoV-2 até agora.

“A tecnologia combinada resultou em uma descoberta única”, disse Kelly. “Antes era como tentar olhar algo congelado no meio do lago. Agora, estamos olhando através de um cubo de gelo. Podemos ver entidades menores com muito mais detalhes e maior precisão.”

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Casasanta e Kelly também são afiliados ao Materials Research Institute (MRI) da Penn State. Os co-autores incluem GM Jonaid, BME e Programa de Pós-Graduação em Bioinformática e Genômica nos Institutos Huck de Ciências da Vida da Penn State; Liam Kaylor e Maria J. Solares, BME e Programa de Pós-Graduação em Biociências Molecular, Celular e Integrativa do Huck Institute of the Life Sciences; William Y. Luqiu, MRI e Departamento de Engenharia Elétrica e de Computação da Duke University; Mariah Schroen, ressonância magnética; William J. Dearnaley, BME e ressonância magnética; Jared Wilson, RayBiotech Life; e Madeline J. Dukes, Protochips Inc.

O Instituto Nacional do Câncer dos Institutos Nacionais de Saúde e o Centro de Oncologia Estrutural dos Institutos Huck de Ciências da Vida da Penn State financiaram este trabalho.

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