Ultrassom focalizado mais medicamentos redutores de placa podem retardar a progressão do Alzheimer – Physics World

<a href="https://platoaistream.com/wp-content/uploads/2024/01/focused-ultrasound-plus-plaque-reducing-drugs-could-slow-alzheimers-progression-physics-world-3.jpg" data-fancybox data-src="https://platoaistream.com/wp-content/uploads/2024/01/focused-ultrasound-plus-plaque-reducing-drugs-could-slow-alzheimers-progression-physics-world-3.jpg" data-caption="Entregue as drogas Pesquisadores do Rockefeller Neuroscience Institute da West Virginia University, mostrados na área de controle da suíte de ressonância magnética, planejam o tratamento de ultrassom focado para a abertura da barreira hematoencefálica. (Cortesia: WVU Rockefeller Neuroscience Institute)”>

O ultrassom focalizado de baixa frequência (FUS) não invasivo, administrado em combinação com microbolhas administradas por via intravenosa, pode abrir temporariamente a barreira hematoencefálica (BHE) e permitir que medicamentos que combatem a doença de Alzheimer entrem no cérebro e alcancem seus alvos terapêuticos. A combinação de um medicamento redutor de placa beta-amiloide seguida de FUS está provando ser segura e mais eficaz na redução de depósitos de placa no cérebro do que a terapia medicamentosa isoladamente. Embora não cure a doença de Alzheimer, a redução da placa pode reduzir o impacto cognitivo da doença e retardar a sua progressão.

Descobertas iniciais de um pequeno ensaio clínico em humanos, realizado em Instituto de Neurociência WVU Rockefeller e relatado no New England Journal of Medicine (NEJM), estimulam a esperança de que esse tratamento combinado possa algum dia se tornar o tratamento padrão. Na verdade, 60 Minutos, uma popular revista de notícias da televisão CBS, exibiu um longo perfil da pesquisa pioneira do neurocirurgião Ali Rezai no início deste mês, que incluiu uma entrevista com um dos três participantes deste ensaio clínico de Alzheimer.

Rezai e colegas estão usando um dispositivo de ultrassom focalizado (o Exablar Modelo 4000 Tipo 2) para interromper a BBB em pacientes, começando dentro de duas horas após a infusão intravenosa de aducanumab. Aducanumab e lecanemab (que também serão testados no ensaio) são terapias de anticorpos monoclonais aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA que podem reduzir as placas beta-amilóide. No entanto, o BBB impede que a maioria desses anticorpos entre no cérebro.

O ensaio clínico de prova de conceito incluiu três participantes com doença de Alzheimer leve. O objetivo foi avaliar a segurança e a viabilidade da combinação de aducanumab com FUS para abrir a BBB e melhorar a entrega de medicamentos e a remoção de amiloide.

Para o procedimento FUS, os pacientes receberam um capacete hemisférico contendo 1024 fontes de ultrassom controláveis ​​independentemente. Essas fontes emitem ondas de ultrassom direcionadas aos alvos sob orientação de ressonância magnética em tempo real. Durante as sonicações, uma suspensão de bolhas de perfluoropropano encapsuladas em fosfolipídios é infundida por via intravenosa. A equipe usou sinais dispersos dessas microbolhas para determinar os níveis de potência acústica apropriados que abrirão a BBB com segurança.

Após a conclusão do procedimento FUS, os pesquisadores usaram ressonância magnética ponderada em T1 com realce de contraste de gadolínio para determinar a abertura da BHE nos locais-alvo, repetida 24 e 48 horas depois para confirmar que a BHE havia fechado. Eles também realizaram ressonâncias magnéticas de acompanhamento 30 dias e um ano após o término do tratamento combinado.

<a data-fancybox data-src="https://physicsworld.com/wp-content/uploads/2024/01/24-01-24-FUS_MRI.jpg" data-caption="Participante do teste Um paciente com doença de Alzheimer leve é ​​submetido a tratamento de ultrassom focalizado. (Cortesia: WVU Rockefeller Neuroscience Institute)” title=”Clique para abrir a imagem no pop-up” href=”https://physicsworld.com/wp-content/uploads/2024/01/24-01-24-FUS_MRI.jpg” >

Os participantes receberam tratamentos semestrais de aducanumabe intravenoso com escalonamento de dose (de 1 mg/kg de peso corporal até 6 mg/kg), seguido de FUS. Os pesquisadores explicam que nesta fase do ensaio clínico restringiram a aplicação do FUS a um hemisfério cerebral, em regiões do lobo frontal, lobo temporal ou hipocampo com altos níveis de placa beta-amiloide. As regiões cerebrais correspondentes no hemisfério contralateral que não foram expostas ao FUS serviram como controles. Durante a fase de acompanhamento, os pacientes receberam infusão mensal de 10 mg/kg de aducanumabe sem FUS.

Para quantificar os níveis de beta-amilóide, a equipe realizou ¹⁸Exames PET com F-florbetabeno no início do estudo, às três, 11 e 19 semanas durante o tratamento, e às 26 semanas e um ano na fase de acompanhamento. Rezai relata que para todos os três pacientes, ¹⁸Os exames PET com F-florbetabina mostraram que após 26 semanas, as placas beta-amilóide foram reduzidas em uma média de 32% (medido através da relação de valor de captação padronizada) nas regiões do cérebro onde a BHE foi aberta, em comparação com regiões correspondentes no hemisfério não tratado .

A redução no valor centilóide, uma escala usada para padronizar as medições da carga amilóide baseada em PET, foi de 48%, 49% e 63% para os três participantes, respectivamente. Rezai observa que o ensaio clínico não quantificou a penetração de anticorpos monoclonais porque não foi concebido para esse fim.

Os pacientes estão agora sendo recrutados para a segunda fase do ensaio clínico, que utilizará lecanemabe como terapia com anticorpos monoclonais. “Estamos limitados pelo FDA a tratar até 40 cc do cérebro”, explica Rezai. “O FUS será administrado apenas uma vez por mês durante seis meses, comparável aos métodos do aducanumab, com abertura BBB do paciente 1 de até 10 cc; então os seguintes pacientes terão abertura da BHE de até 20 e 40 cc, respectivamente.”

No 60 Minutos Na entrevista, o paciente Dan Miller, de 61 anos, cuja esposa notou mudanças comportamentais pela primeira vez quatro anos antes, disse que ver as imagens finais de ressonância magnética de seu cérebro mostrando redução de placa “foi surreal”. Ele ainda exibe comportamento incomum ocasional, mas não houve nenhuma progressão visível. Miller e sua esposa estão esperançosos com o futuro.

Em um acompanhando NEJM editorial, outro pioneiro no uso clínico da FUS, Kullervo Hynynen do Sunnybrook Research Institute em Toronto, observa que “expandir o tratamento para volumes clinicamente significativos em ambos os lados do cérebro é crucial para avaliar a sua eficácia em retardar a progressão da doença. Estudos adicionais são necessários para estabelecer segurança e eficácia a longo prazo, e dispositivos de tratamento com boa relação custo-benefício que não dependam de orientação on-line de ressonância magnética devem ser desenvolvidos para uma acessibilidade mais ampla”.

Mas, tal como Miller, Hynynen está optimista.

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• Fonte: https://physicsworld.com/a/focused-ultrasound-plus-plaque-reducing-drugs-could-slow-alzheimers-progression/