Debata dotycząca substancji czynnych i substancji pomocniczych w nanomedycynie

Opublikowane ponownie przez Plato

Obserwuje: 0

Stosowne studium przypadku dla powyższego założenia, które również podkreśla odmienność w przeglądzie regulacyjnym, można znaleźć w niedawnym zatwierdzeniu nanoleków na bazie kwasu rybonukleinowego (RNA). Ściśle spokrewnione LNP zostały wykorzystane jako system dostarczania następujących trzech leków RNA: terapia oparta na RNAi firmy Alnylam do leczenia dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR) (nazwa handlowa: Onpattro); szczepionka Pfizer–BioNTech COVID-19 oparta na technologii mRNA (nazwa handlowa: Comirnaty); oraz szczepionka Moderna COVID-19 (nazwa handlowa: Spikevax), również oparta na technologii mRNA. Poszczególne składniki trzech produktów LNP są bardzo podobne (ryc. 1.)¹⁶. W skrócie, LNP składają się z jonizowalnego lipidu kationowego, lipidu PEGylowanego, cholesterolu i lipidu strukturalnego (distearoilofosfatydylocholiny; DSPC).

Rysunek 1 — **Ryc. 1: Podobne LNP w Onpattro, Comirnaty i Spikevax.**

Wszystkie trzy leki są zatwierdzone przez FDA i EMA. Jednak pomimo bardzo podobnych składów LNP składniki LNP Spikevax zostały sklasyfikowane przez wnioskodawcę inaczej. Ta klasyfikacja została zaakceptowana przez FDA, w związku z czym Spikevax LNP został oceniony inaczej niż pokrewne LNP w pozostałych dwóch produktach. Porównujemy i zestawiamy ze sobą odpowiednie dokumentacje regulacyjne poniżej. W przypadku EMA szczegółowe informacje znajdują się w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym (EPAR), a w przypadku amerykańskiej FDA informacje zawarte są w publicznie dostępnych dokumentach przeglądowych i zatwierdzających (listy zatwierdzające FDA, etykiety produktów, Podsumowanie działań regulacyjnych i Memoranda przeglądowe ).

Onpattro

Według EMA produkt leczniczy Onpattro to LNP utworzony przez mieszaninę czterech zaróbek lipidowych, które otaczają dwuniciowy siRNA (ds-siRNA) patisyran sodowy (substancja czynna). Dwa z lipidów, DLin-MC3-DMA i PEG2000-C-DMG, są uważane za nowe substancje pomocnicze¹⁷. Amerykańska FDA podobnie uważa cztery składniki lipidowe tworzące LNP za zaróbki, przy czym DLin-MC3-DMA i PEG2000-C-DMG są również oznaczone jako nowe¹⁸.

Spikevax

W pierwotnym przedłożeniu dokumentacji regulacyjnej Moderna zadeklarowała mRNA i składniki lipidowe jako substancję leczniczą¹⁹. Podczas przeglądu tej pierwszej wersji przez EMA zwrócono uwagę, że za substancję czynną należy uznać jedynie mRNA. W związku z tym dokumentacja Spikevax musiała zostać zmieniona, aby była zgodna z wymogami UE, ponieważ EMA traktuje wszystkie cztery lipidowe składniki LNP jako substancje pomocnicze. Dwa z nich są uważane za nowe, a mianowicie SM-102, jonizowalna zaróbka lipidowa i koniugat glikolu polietylenowego-lipidu, PEG2000-DMG (ref. ¹⁹).

W przeciwieństwie do przeglądu EMA, FDA zaakceptowała klasyfikację PEG2000-DMG i SM-102 firmy Moderna jako „materiały wyjściowe” dla substancji leczniczej, a nie jako substancje pomocnicze²⁰ a dokumentacja regulacyjna pozostała odpowiednio ustrukturyzowana. Pełna lista substancji pomocniczych nie obejmuje PEG2000-DMG i SM-102 (ani dwóch pozostałych lipidów), a Memorandum przeglądowe BLA Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) wyraźnie stwierdza, że produkt leczniczy mRNA-1273 nie zawiera żadnych nowych substancji pomocniczych. Podsumowanie FDA dotyczące działań regulacyjnych wymienia również LNP pod opisem składnika aktywnego²¹. Zestawiony z własnym orzeczeniem w sekcji CMC, przegląd toksykologiczny FDA dla Spikevax²² identyfikuje SM-102 i PEG2000-DMG jako „składniki nieaktywne”, stąd uważa SM-102 i PEG2000-DMG za zaróbki, a nie materiały wyjściowe dla substancji leczniczej.

comirnaty

Zgodnie z przeglądem Spikevax, EMA uważa lipidy strukturalne DSPC i cholesterol oraz lipidy funkcjonalne ALC-0315 i ALC-0159 firmy Comirnaty za substancje pomocnicze, przy czym te dwa ostatnie są uważane za nowe²³. W przeciwieństwie do tego i do swojego orzeczenia w sprawie Spikevax, FDA stwierdza, że Comirnaty zawiera cztery farmakologicznie nieaktywne zaróbki lipidowe. Mianowicie DSPC, cholesterol, ALC-0159 i ALC-0315, przy czym te dwa ostatnie opisano jako nowe zaróbki²⁴. Zgodnie ze skróconą podstawą działań regulacyjnych FDA, cztery lipidy tworzące Comirnaty LNP pełnią funkcję „składnika lipidowego”, podczas gdy wszystkie inne składniki, również rzekomo nieaktywne, są uważane za substancje pomocnicze²⁵.

Krótko mówiąc, FDA dokonała przeglądu lipidów w Spikevax jako części substancji leczniczej, podczas gdy bardzo podobne lipidy w Onpattro i Comirnaty zostały ocenione jako substancje pomocnicze. EMA była bardziej spójna w swoim przeglądzie, ponieważ lipidy we wszystkich trzech LNP są wymienione jako substancje pomocnicze. Podkreślamy tutaj, że nasze studium przypadku dla tych trzech LNP nie ocenia zastrzeżonych danych dostarczonych w dokumentacjach regulacyjnych i ogranicza się do publicznie dostępnych informacji.