Hun studerer voksende arterier for å hjelpe til med gjenoppretting av hjerteinfarkt

Det er anslått at menneskekroppen inneholder omtrent 60,000 XNUMX miles med blodårer. Hjertet må pumpe blod gjennom hver tomme av dem uavbrutt for å dekke kroppens bunnløse behov for oksygen og næringsstoffer. Men fordi hjertet også har sine egne behov, danner noen av disse karene en filigran av koronararterier som snører seg gjennom hjertemuskelen. Hvis noe går galt med disse arteriene - som når en kolesterolplakk som vokser på slimhinnen deres sprekker og blokkerer dem - kan deler av hjertet fungere feil og noen ganger dø. Selv om noen overlever et slikt hjerteinfarkt, kan det resulterende arrvevet svekke hjertets styrke og effektivitet permanent. Å forstå veksten, utviklingen og vedlikeholdet av koronararteriene er derfor avgjørende for å redusere belastningen av hjertesykdom.

Kristy Red Horse, en førsteamanuensis i biologi ved Stanford University og medlem av skolens Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, har blitt en leder i jakten på denne forståelsen. Hun har publisert banebrytende studier om opprinnelsen til blodårer i hjertene til pattedyr. Håpet er at det hun og kollegene har lært om veksten av disse karene under fosterutviklingen kan hjelpe til med å redde hjertet etter et hjerteinfarkt.

I 2021 valgte Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Red Horse for sin prestisjetunge Etterforskerprogram, kanskje den rikeste prisen i biologi. Stanford-laboratoriet hennes vil motta 9 millioner dollar over en syvårsperiode for å finansiere forskningen. Tilskuddet har vært en velsignelse for vitenskapen hennes, men det har også skapt muligheter for Red Horse, som er av Cherokee-avstamning, til å doble sin støtte og talsmann for indianerforskere.

Quanta snakket med Red Horse i fjor sommer mens hun besøkte New York og senere i videosamtaler. Intervjuene er komprimert og redigert for klarhet.

I 2021 ble du utnevnt til HHMI-etterforsker for din forskning knyttet til regenerering og reparasjon av hjertevev. Kan du beskrive disse studiene?

Dette arbeidet sentrerte seg om hjertet og dets blodårer - deres embryonale utvikling og biologiske funksjoner. Spesielt har vi fokusert på hvordan det kardiovaskulære systemet dannes og på spesialiserte blodårer kalt kollaterale arterier. Disse kan finnes i dyr som mus og marsvin, og også noen (men ikke alle) mennesker.

Vanligvis dannes sikkerheter som svar på en hjerteskade. Når det er skade på koronarvaskulaturen som bringer blod til hjertemuskelen, oppretter kollaterale arterier nye forbindelser i det skadede området. I vår forskning har vi sett at når koronararteriene blir blokkert, kan sikkerhetene i noen tilfeller bli en alternativ vei for blodstrøm til hjertemuskelen. De kan fungere som naturlige bypass.

Kan dette være viktig for behandling av hjertesykdom?

Ja, vi håper at forståelse av sikkerheter kan være nøkkelen til en ny type regenerativ terapi. Det vi har sett på er hvordan denne typen blodårer utvikler seg, og om det på et tidspunkt i fremtiden kan være en effektiv terapi for personer med blokkerte koronararterier å få dem til å vokse.

Hjerteinfarkt oppstår når blodet ikke kan gå rundt en vaskulær blokkering. Som slag skjer de i blodårene. Når hjertemuskelen nektes oksygen og næringsstoffer, dør hjertevevet. Det er derfor hjertesvikt i mange tilfeller oppstår. Men hva om vi kunne finne en måte å generere nye kranspulsårer for å bringe næringsstoffer til hjertet? Kan vi forhindre hjertemuskeldød?

En av våre store oppdagelser er at sikkerheter i pattedyrhjertet lett dannes like etter fødselen - det vil si hos nyfødte eller nyfødte. Dette kan være en grunn til at de, i de sjeldne tilfellene av nyfødte som får hjerteinfarkt, kan leges raskt. Deres sikkerheter strekker seg ut av vanlige arterier og migrerer mot en skade. Men hos voksne er prosessen mindre effektiv.

Hvor langt har du kommet i forskningen din?

Vel, blant ting vi har oppdaget er at disse kollaterale arteriene er laget av de samme typer celler som vanlige arterier.

Før forskningen vår ble det antatt at nye sikkerheter bare var transformerte kapillærer - små, eksisterende blodkar som ble utvidet og ombygd. Det skjer, men sikkerheter kan faktisk også vokse ut på nytt fra eksisterende arterier.

I eksperimenter med unge mus skapte vi blodåreblokkeringer og hjerteinfarkt. Det satte i gang utviklingen av nye sikkerheter hos dyrene. Sikkerhetene oppsto i slimhinnen i vanlige arterier og vokste deretter til der skaden oppsto.

Senere identifiserte vi et protein, CXCL12, som aktiverer kollateral arteriedannelse. Vi brukte den til å vekke prosessen i voksne mus. Akkurat nå søker vi etter andre proteiner som er involvert i denne prosessen. Vi har deretter tenkt å lære hvorfor noen mennesker har sikkerheter og andre ikke.

Fremtredende forskere sier at du og kollegene dine har forandret koronarforskning. Din Stanford-kollega Irving Weissman, den legendariske stamcelleforskeren, fortalte meg, "Kristy har gitt oss en helt annen måte å se på blodårer på."

Jeg tror han snakker om postdoktorarbeidet mitt med Mark Krasnow. Inntil vi publiserte det i 2010, var den konvensjonelle visdommen at koronararteriene ble laget av celledekningen av det embryonale hjertet - vev kalt epikardium. I våre eksperimenter så vi imidlertid at de i stedet stammer fra to andre kilder: en vene ved siden av hjertet kalt sinus venosus og den indre slimhinnen i hjertet, endokardiet.

For å oppdage dette brukte jeg nye teknikker for å se på hjerteutvikling. Den gamle måten å få et vindu på hva som skjedde var å lage vevssnitt, veldig tynne skiver av vev som så på små biter av hjertet en om gangen. Jeg tok inn denne ideen om å se på hele orgelet på en gang. Denne tilnærmingen avslørte opprinnelsen til koronararteriene fordi du kunne se hvor de kom fra, og du kunne se fysiske forbindelser som du ikke kunne når du bare skjærte og kuttet vev.

Dessuten hadde Irv Weissman laget denne nye teknikken for å se på individuelle celler. Han hadde laget denne avstamningen av spesielt modifiserte mus der vi kunne merke bare noen få celler i et område med en farge. Etter å ha markert cellene kunne man under utvikling se hvor cellene og deres avkom migrerte til. Vi brukte det for å hjelpe oss å bekrefte at kranspulsårene kom fra en vene og den indre slimhinnen i hjertet.

Det må ha vært spennende å oppdage noe så uventet.

Absolutt. Det var spennende da vi faktisk så at det var disse to forskjellige stamceller til koronarene og vi så dem komme fra innsiden av hjertekammeret.

Du kunne se innsiden av hjertet spytte ut disse små ballene. De spratt ut i disse kretsene, som om de var bittesmå badeballer. Og så spredte de seg. Jeg tenkte: "Hva? Wow!" Det var ikke slik vi forventet at blodårene skulle vokse.

Det som også er fascinerende er at hvis du ser på de enkelte cellene tidlig i utviklingen av koronarene, kan du se hvilke som kom fra venen og hvilke som kom fra hjerteslimhinnen. De har forskjellige molekylære signaturer. Men når koronarene har modnet, ser det ut til at cellene konvergerer på nøyaktig samme form, ned til nivået av identisk genuttrykk. Så de reagerer på hjerteskader på samme måte.

Hvorfor skulle naturen ha to forskjellige måter å lage de samme cellene på? Det virker merkelig bortkastet.

Det er i det minste et par ideer om det. En mulighet er at fordi kranspulsårene er så viktige for et dyrs helse, gir dette oss en backup måte å dyrke dem på. I eksperimenter har vi vist at hvis veksten av koronarkar fra sinus venosus blir avbrutt, utvides karene fra endokardiet for å fylle gapet.

Å ha to kilder kan også hjelpe nettverket av koronararterier til å vokse raskere. Mer utgangsmateriale betyr raskere ekspansjon. Optimal vekst av karene ser ut til å være viktig for å sørge for at selve hjertemuskelen raskt utvikler seg til en stram, kompakt form, som hjertet trenger for å slå effektivt.

De Natur Avisen der dere, Weissman og Krasnow beskrev de to kildene til kranspulsårene, var en bombe. Senere lurte du på om du noen gang ville toppet det?

Det var en prangende ting, det funnet. Og når du gjør en prangende ting, diskuterer mange mennesker det og lurer på om det faktisk er sant. Det jeg gjorde de neste årene i laboratoriet mitt var å utvikle nye verktøy slik at vi kunne hamre ut. Vi viste at det prangende papiret faktisk var sant, og jeg forsøkte deretter å bevise detaljene.

Det er en av tingene jeg synes er spesielt med laboratoriet mitt. Vi går ikke bare for den sprutende publikasjonen og går videre. Vi tar oss tid til å beskrive biologien, og vi går gjennom en reell innsats for å sikre at vi har rett.

HHMI Investigator Program er en av de rikeste utmerkelsene innen biologisk forskning. Du ble lovet 9 millioner dollar over syv år for det. Endret det livet ditt?

Det forandret alt. Som du kan forestille deg, er det ekstremt befriende å ha solid finansiering i syv år. Det betyr at jeg kan drive laboratoriet slik jeg vil. Jeg har vært i stand til å kjøpe nytt avansert utstyr, ansette en profesjonell laboratorieleder, ansette flere støttepersonell.

Interessant nok – og dette var en overraskelse – fikk HHMI-stipendet meg også til å gå veldig dypt inn i arven min. Etter at bevilgningen ble annonsert, begynte jeg å høre fra folk, mange av dem unge innfødte studenter, som spurte hvordan det var å være en indianer som jobber med naturvitenskap.

Jeg tror de så navnet mitt på listen over etterforskere og så kontaktet meg. Jeg har prøvd å svare og veilede litt. Men henvendelsene deres presset meg også til å lære mer om min egen historie.

Hva visste du – eller ikke visste – om arven din?

Jeg vokste opp med å vite at jeg var biracial. Jeg ble fortalt at jeg var en fjerdedel indianer.

Men forholdet mitt til arven min var komplisert. Det er en sorg for meg at jeg ikke visste mer om det da jeg var barn. Moren min, som er hvit, var veldig ung da hun fikk meg. Hun og faren min ble skilt før jeg var ett år gammel. Etterpå flyttet vi mye rundt: Arizona, Nevada, Arkansas.

Faren min var Ph.D. ingeniør i New Mexico. Selv om jeg så ham ofte, snakket vi ikke så mye om arven vår når vi var sammen. Han var ikke så knyttet til sin egen far. Han hadde vokst opp i Arkansas, og faren hans, min farfar, bodde i California.

I begynnelsen av 20-årene flyttet jeg til California for å studere, og det var da faren min koblet meg til faren sin og de røde hestene. Min bestefar, som jeg er veldig nær nå, hadde en vill ungdom. Da han endelig slo seg ned, tok han doktorgrad i utdanningsadministrasjon. Han ledet amerikanske indianerstudier ved UCLA, Arizona State og University of Minnesota i Duluth hvor han var dekan.

Min bestefar fortalte meg også hva han visste om familien vår. Faren hans, min oldefar, var en foreldreløs Cherokee fra Oklahoma. Han hadde flyttet til Bay Area og bodde blant de innfødte folkene der. Fra samtidige avisrapporter har jeg lært at min oldefar var en talsmann for det innfødte samfunnet, og kjempet for deres borgerrettigheter.

Familien din trosser stereotypiene.

Ja, det er interessant: Jeg vokste ikke opp med faren min, og jeg tror ikke han møtte faren sin engang før han var 18. Likevel har vi alle tre doktorgrader!

Ekstrem besluttsomhet ser ut til å være en Red Horse-egenskap. Oldefaren min, som døde rundt den tiden jeg ble født, fikk mange barn med forskjellige kvinner. Jeg har møtt noen av dem. De er fulle av energi og besluttsomhet. Jeg, jeg er veldig sjenert, men jeg har denne vanvittige drivkraften. Som barn lurte jeg på hvor det kom fra. Så møtte jeg de røde hestene. Vi er alle sånn!

Har du alltid ønsket å være vitenskapsmann?

Jeg vil si at som barn var ambisjonene mine ufokuserte. Det kan være fordi vi flyttet rundt så mye. Jeg var sosialt vanskelig. Jeg brukte mye tid alene.

Naturfag ble min lidenskap på videregående. Vi bodde i Arkansas da. Biologilæreren min på videregående, Ms. Parnell, hun tente vitenskapsbålet. En god lærer kan gjøre det.

Senere, som en undergraduate ved University of Arkansas, tok jeg et immunologikurs, og jeg presterte så bra at instruktøren sa: "Kristy, du kunne gjøre laboratoriearbeid."

Jeg tenkte: "Hva er det?"

Så ble jeg sendt for å jobbe med en studie der jeg matet babykyllinger med et tilsetningsstoff for å se om det økte immunforsvaret deres. Jeg tok kyllingenes blod og telte immuncellene deres. Dette var så spennende for meg. Det hektet meg fullstendig på forskning.

Hvordan valgte du en forskerskole?

Vel, du vet, ved University of Arkansas var de ikke særlig gode i rådgivning. Jeg hadde sterke karakterer og stor entusiasme, og jeg søkte på en hel haug med doktorgradsprogrammer. Jeg kom ikke inn på noen.

Det som til slutt skjedde var at San Francisco State hadde et masterprogram rettet mot å bringe underrepresenterte mennesker inn i vitenskapen. Jeg tror de så navnet mitt og må ha tenkt: "Dette er noen vi vil ha."

Tenker du på deg selv som en som hadde nytte av bekreftende handling?

Absolutt. Og i dag, som leder av mitt eget laboratorium, prøver jeg å betale tilbake ved å oppmuntre studenter fra underrepresenterte grupper. Jeg har tre innfødte studenter som jobber i laboratoriet mitt akkurat nå, noe som er usedvanlig sjeldent ved Stanford University og lignende institusjoner.

Hvordan føler du deg når du hører om angrep på bekreftende handlingsprogrammer?

Det plager meg fordi de sier at underrepresenterte mennesker får noe ufortjent.

Når du tenker deg om, er nok standardene for minoriteter i vitenskapene høyere. For å jobbe med vitenskap, må du heve deg over mange feil fordi du tester hypoteser som kanskje ikke er sanne. Samtidig møter du noen ganger folk som stiller spørsmål ved gyldigheten av at du selv er der. For å holde ut i den atmosfæren trenger du mye ekstra grus.

Hvordan klarte du til slutt å ta en doktorgrad?

Mens jeg var i San Francisco State, kom Susan Fisher, som studerte morkaken ved University of California, San Francisco, bort for å fortelle oss om arbeidet sitt.

Hun er en fantastisk vitenskapsformidler. Hun fascinerte oss ved å fortelle oss hvordan morkaken er dette ville og gale organet som gjør alle disse fantastiske tingene. Jeg spurte umiddelbart om jeg kunne gjøre masterundersøkelsen min i laboratoriet hennes, og hun sa ja.

Etter å ha fullført mastergraden min, ble jeg på UCSF for å ta doktorgraden min med henne. Vi jobbet med morkakeutvikling og hvordan fosterets morkaker kobles til mors blodtilførsel under svangerskapet. Vi fant ut at visse spesifikke veiledningsproteiner dirigerer placentaceller til arterier i stedet for til vener, og vi publiserte flere artikler sammen.

La morkakeundersøkelsen din grunnlaget for hjertestudiene dine?

Absolutt. Det går en rett linje fra våre studier av morkaken til vårt nåværende arbeid med blodårer.

Det er fordi når celler forlater morkaken og migrerer inn i mors livmor, kommer de inn på arteriene - ikke venene, men spesielt arteriene. Og så dekker de arteriene og lager sine egne små morkake-avledede blodårer. De omdirigerer blodstrømmen fra mors livmor inn i placentarommet slik at fosteret kan absorbere oksygen og næringsstoffer.

Alt dette har med blodårer å gjøre, ikke sant? De etterligner en blodåre, og de går inn for å velge en blodåre og danne en liten kanal.

Så ja, å studere morkaken er hvordan jeg ble interessert i blodårer og de forskjellige molekylene som mønstrer dem.

Hvor nær er du å finne en regenerativ terapi for hjerteinfarkt?

Det er umulig å forutsi. Men jeg vil si at vi er 10 til 20 år unna. Akkurat nå studerer to tredjedeler av laboratoriet mitt regenerering.

Hos mus har vi vist at de biokjemiske veiene vi studerer kan forbedre utvinningen etter et eksperimentelt hjerteinfarkt. Det er et første skritt mot at det potensielt fungerer i mennesker. Men jeg er veldig interessert i å bruke forskjellige arter for å lære nye ting om de kollaterale blodårene.

Marsvin, for eksempel, er den eneste arten som har perfekt fungerende kollaterale arterier i hjertet. Det vil si at deres sikkerheter kan omdirigere blodstrømmen fullstendig etter en blokkering i kranspulsårene, så det er ingen hjertemuskeldød. De har kollaterale arterier gjennom hele livet, ikke bare som en konsekvens av hjerteskader. På grunn av dette er marsvin i hovedsak hjerteinfarktsikkert.

Vi spør hvordan marsvins utvikling er annerledes, slik at vi kan oppdage molekylene som gjør at sikkerhetene dannes i hjertet deres. Vi håper dette vil resultere i søknader i andre arter. Vi ønsker å overføre denne funksjonen til mus og til slutt mennesker.

Tjue år? Det er lenge å vente på at noe konkret skal skje.

Det er greit for meg fordi mye av det morsomme skjer underveis. Det er derfor man blir en vitenskapsmann i utgangspunktet. Du får være detektiv og kunstner. Du setter ledetråder sammen. Og så lærer du hvordan et orgel fungerer.