FDA-richtlijnen voor het beoordelen van de geloofwaardigheid van computationele modellering en simulatie: geloofwaardigheidsbewijs Deel 2 | FDA

Inhoudsopgave

De Food and Drug Administration de Amerikaanse regelgevende autoriteit op het gebied van gezondheidszorgproducten heeft een richtsnoer gepubliceerd dat gewijd is aan het beoordelen van de geloofwaardigheid van computationele modellering en simulatie bij inzendingen van medische hulpmiddelen.

Het document biedt een overzicht van de toepasselijke wettelijke vereisten, evenals aanvullende verduidelijkingen en aanbevelingen waarmee fabrikanten van medische hulpmiddelen en andere betrokken partijen rekening moeten houden om naleving daarvan te garanderen.

Tegelijkertijd zijn de bepalingen van de richtsnoeren niet-bindend in hun juridische aard, noch zijn zij bedoeld om nieuwe regels in te voeren of nieuwe verplichtingen op te leggen.

Bovendien stelt de autoriteit expliciet dat een alternatieve aanpak kan worden toegepast, op voorwaarde dat een dergelijke aanpak aansluit bij het bestaande wettelijke kader en vooraf met de autoriteit is overeengekomen.

Het document behandelt onder meer de aspecten die verband houden met het geloofwaardigheidsbewijs dat nodig is om de beweringen van de partijen die verantwoordelijk zijn voor medische hulpmiddelen te onderbouwen. 

Volgens de richtlijnen speelt computationele modellering een cruciale rol bij de ontwikkeling en validatie van medische hulpmiddelen en patiëntspecifieke behandelingen.

Deze modellen, vaak verfijnd en complex, vereisen rigoureuze validatie om nauwkeurigheid en betrouwbaarheid te garanderen.

Validatie is een proces dat verschillende categorieën omvat, die elk verschillende aspecten van de geloofwaardigheid van het model behandelen.

In de huidige richtlijn worden deze categorieën gedetailleerd beschreven, waarbij de nadruk wordt gelegd op hun belang bij de ontwikkeling van medische hulpmiddelen en de patiëntenzorg.

In vivo validatieresultaten (categorie 4)

In vivo validatie vormt een basis voor de geloofwaardigheid van computationele modellen, waarbij de nadruk ligt op vergelijkingen op patiëntniveau met behulp van klinische of diergegevens.

Zoals uitgelegd door de FDA is deze validatie essentieel voor patiëntspecifieke rekenmodellen, zoals die worden gebruikt in klinische onderzoeken voor medische hulpmiddelen. In de vloeistofdynamica bijvoorbeeld, een klinische softwaretool die voorspellingen doet Fractionele stroomreserve (FFR) in kransslagaders is gevalideerd aan de hand van invasieve klinische FFR-metingen.

Op dezelfde manier worden modellen voor de overdracht van biowarmte die de opwarming van weefsel door medische apparaten zoals echografie of radiofrequentie-energie voorspellen, gevalideerd met behulp van directe temperatuurmetingen in menselijke of dierlijke modellen.

Berekeningsverificatie en onzekerheidskwantificering (UQ) spelen een cruciale rol in deze processen en garanderen de robuustheid van de validatieresultaten.

Op populatie gebaseerde validatieresultaten (categorie 5)

Op populatie gebaseerde validatie staat in contrast met validatie op patiëntniveau door zich te concentreren op bredere gegevensvergelijkingen op populatieniveau.

Deze aanpak is met name relevant voor het valideren van “virtuele populaties"Of"virtuele cohorten”, dit zijn meerdere patiëntmodellen die een patiëntenpopulatie vertegenwoordigen.
Een voorbeeld hiervan is de medische beeldvorming, waarbij virtuele patiëntmodellen worden gegenereerd door parameters in een antropomorf model te variëren.

De door de computer gesimuleerde onderzoeksresultaten worden statistisch vergeleken met klinische resultaten, zodat de voorspellingen overeenkomen met daadwerkelijke proeven met mensen.

Deze categorie van validatie onderstreept het belang van grootschalige data-analyse bij het verifiëren van modelvoorspellingen aan de hand van uitgebreide klinische datasets.

Opkomend modelgedrag (categorie 6)

Volgens de richtlijnen vertegenwoordigt opkomend modelgedrag een unieke validatiebenadering, waarbij het vermogen van computationele modellen wordt benadrukt om bekende verschijnselen onder specifieke omstandigheden te reproduceren, zelfs als deze verschijnselen niet expliciet worden gemodelleerd.

In de vloeistofdynamica kan een model dat de bloedstroom door een stenotisch vat voorspelt, bijvoorbeeld worden gevalideerd op basis van zijn vermogen om transitionele of turbulente stroming te voorspellen, een bekend fenomeen onder bepaalde omstandigheden.

Op dezelfde manier worden in de cardiale elektrofysiologie modellen die de elektrische activiteit in het hart simuleren gevalideerd op basis van hun vermogen om elektrocardiogrammorfologieën te reproduceren die vergelijkbaar zijn met klinische ECG's.

Dit soort bewijs onderstreept het vermogen van het model om complex fysiologisch gedrag te repliceren, waardoor de geloofwaardigheid ervan wordt vergroot.

Modelplausibiliteit (Categorie 7)

Plausibiliteit van modellen verwijst naar de grondgedachte die de keuzes van bepalende vergelijkingen, modelaannames en invoerparameters ondersteunt.
Het is een vorm van bewijs gebaseerd op de theoretische deugdelijkheid en rechtvaardiging van de basis van het model.

Een voorbeeld is een eindige-elementenmodel van gewrichtsartroplastiek, waarbij het plausibiliteitsbewijs de geloofwaardigheid van het implantaatmateriaalmodel ondersteunt.

De leidende vergelijkingen, aannames en invoerparameters van het model zijn gerechtvaardigd op basis van bekend mechanisch gedrag en materiaaleigenschappen, wat een sterke basis vormt voor de geloofwaardigheid van het model, vooral wanneer experimentele gegevens voor validatie beperkt zijn.

Berekeningsverificatie/UQ met behulp van COU-simulaties (categorie 8)

Deze categorie omvat zelfstandige berekeningsverificatie en UQ-resultaten die worden uitgevoerd met behulp van de Condition of Use (COU)-simulaties.

Deze simulaties zijn cruciaal voor het testen van in silico-apparaten of klinische onderzoeken waarbij directe validatie niet mogelijk is. Het eindige-elementenmodel van een medisch apparaat kan bijvoorbeeld een mesh-convergentieonderzoek ondergaan om minimale numerieke fouten te garanderen, wat het gebruik van het model in verschillende COU-scenario's ondersteunt.

In een ander geval gebruikt een vloeistofdynamicamodel dat veranderingen in productietoleranties op hemolyse in een ventriculair hulpmiddel beoordeelt, UQ om de invloed van geometrische varianties op voorspelde door stroming geïnduceerde stress en blootstellingstijd aan bloed te kwantificeren.

Deze voorbeelden illustreren de ingewikkelde processen die betrokken zijn bij het garanderen van de nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van modellen onder specifieke gebruiksomstandigheden.

Zoals uitgelegd door de autoriteit benadrukken de verschillende categorieën van validatiebewijs de specifieke aard van de validatie van computationele modellen op het gebied van medische hulpmiddelen.

Elke categorie, van in vivo validatie tot modelplausibiliteit, speelt een cruciale rol bij het vaststellen en vergroten van de geloofwaardigheid van computationele modellen.

Deze modellen zijn van cruciaal belang bij het bevorderen van de ontwikkeling van medische hulpmiddelen, patiëntspecifieke behandelingen en de algehele patiëntenzorg.

Naarmate de technologie en de medische wetenschap blijven evolueren, moeten ook de methodologieën en praktijken op het gebied van de validatie van computationele modellen ervoor zorgen dat ze robuust, betrouwbaar en relevant blijven in een steeds veranderend landschap, rekening houdend met de snelle technologische ontwikkeling.

Conclusie

Samenvattend bieden de huidige FDA-richtlijnen een uitgebreid overzicht van de verschillende categorieën van validatiebewijs bij computationele modellering in de context van medische toepassingen. Het document schetst de essentie van elke categorie en de relevantie ervan in de bredere context van de ontwikkeling van medische hulpmiddelen en patiëntenzorg.

bron

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/assessing-credibility-computational-modeling-and-simulation-medical-device-submissions

Hoe kan RegDesk helpen?

RegDesk is een holistisch Regulatory Information Management System dat medische apparatuur- en farmaceutische bedrijven voorziet van regelgevingsinformatie voor meer dan 120 markten wereldwijd. Het kan u helpen bij het voorbereiden en publiceren van wereldwijde applicaties, het beheren van standaarden, het uitvoeren van veranderingsbeoordelingen en het verkrijgen van realtime waarschuwingen over wijzigingen in de regelgeving via een gecentraliseerd platform. Onze klanten hebben ook toegang tot ons netwerk van ruim 4000 compliance-experts wereldwijd om verificatie van kritische vragen te verkrijgen. Mondiale expansie is nog nooit zo eenvoudig geweest.