AI는 이제 생물학적 '트랜지스터'처럼 작동하는 단백질을 설계할 수 있습니다

플라톤에 의해 재발행

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우리는 종종 단백질을 불변의 3D 조각으로 생각합니다.

그것은 옳지 않습니다. 많은 단백질은 생물학적 필요에 따라 모양을 비틀고 변경하는 변환기입니다. 하나의 구성은 뇌졸중이나 심장 마비로 인한 손상 신호를 전파할 수 있습니다. 다른 하나는 결과적인 분자 캐스케이드를 차단하고 피해를 제한할 수 있습니다.

어떤 면에서 단백질은 생물학적 트랜지스터처럼 작동합니다. 즉, 외부 및 내부 힘과 피드백에 반응하는 방식을 결정하는 신체 분자 "컴퓨터"의 뿌리에 있는 온-오프 스위치입니다. 과학자들은 우리 몸이 어떻게 기능하는지 해독하기 위해 이러한 형태를 바꾸는 단백질을 오랫동안 연구해 왔습니다.

그런데 왜 자연에만 의존합니까? 생물학적 우주에 알려지지 않은 생물학적 "트랜지스터"를 처음부터 만들 수 있습니까?

AI를 입력합니다. 여러 심층 학습 방법은 이미 단백질 구조를 정확하게 예측할 수 있습니다.반세기 동안의 돌파구. 점점 더 강력해지는 알고리즘을 사용하는 후속 연구에서는 진화의 힘에 얽매이지 않는 환각 단백질 구조를 발견했습니다.

그러나 이러한 AI 생성 구조에는 단점이 있습니다. 매우 복잡하지만 대부분은 완전히 정적입니다. 본질적으로 일종의 디지털 단백질 조각품이 시간에 고정되어 있습니다.

새로운 연구 in 과학 이번 달에는 디자이너 단백질에 유연성을 추가하여 틀을 깨뜨렸습니다. 새로운 구조는 한계가 없는 곡예사가 아닙니다. 그러나 디자이너 단백질은 외부 생물학적 "잠금 장치"에 따라 두 가지 다른 형태(개방형 또는 폐쇄형 힌지)로 안정화될 수 있습니다. 각 상태는 컴퓨터의 "0" 또는 "1"과 유사하며 이후에 셀의 출력을 제어합니다.

"이전에는 하나의 안정적인 구성을 가진 단백질만 만들 수 있었습니다."라고 워싱턴 대학의 연구 저자인 Florian Praetorius 박사는 말했습니다. "이제 우리는 마침내 움직이는 단백질을 만들 수 있게 되었으며, 이는 특별한 응용 범위를 열어줄 것입니다."

수석 저자인 David Baker 박사는 다음과 같은 아이디어를 가지고 있습니다.

AI가 만든 단백질 결혼

간단한 생물학 101.

단백질은 우리 몸을 만들고 운영합니다. 이 거대 분자는 DNA에서 여행을 시작합니다. 유전 정보는 끈에 달린 그림 구슬과 같은 단백질의 구성 요소인 아미노산으로 번역됩니다. 그런 다음 각 줄을 복잡한 3D 모양으로 접고 일부 부분은 다른 부분에 붙습니다. 보조 구조라고 하는 일부 구성은 Twizzlers처럼 보입니다. 다른 것들은 카펫 같은 시트로 짜여져 있습니다. 이러한 모양은 서로를 더욱 강화하여 고도로 정교한 단백질 구조를 형성합니다.

단백질의 형태를 이해함으로써 우리는 잠재적으로 처음부터 새로운 단백질을 설계하여 생물학적 세계를 확장하고 바이러스 감염 및 기타 질병에 대한 새로운 무기를 만들 수 있습니다.

2020년에 DeepMind의 AlphaFold와 David Baker 연구소의 RoseTTAFold는 아미노산 서열만을 기반으로 단백질 구조를 정확하게 예측하여 구조 생물학 인터넷을 깨뜨렸습니다.

그 이후로 AI 모델은 과학에 알려지거나 알려지지 않은 거의 모든 단백질의 모양을 예측해 왔습니다. 이러한 강력한 도구는 이미 생물학 연구를 재편하고 있으며 과학자들이 잠재적인 목표를 신속하게 파악하는 데 도움을 주고 있습니다. 항생제 내성 퇴치, 공부하다 우리 DNA의 "하우징", 새로운 백신을 개발하다 또는 다음과 같이 뇌를 파괴하는 질병에 대해 밝힐 수도 있습니다. 파킨슨 병.

그런 다음 폭탄이 터졌습니다. DALL-E 및 ChatGPT와 같은 생성 AI 모델은 감질나는 전망을 제공했습니다. 단순히 단백질 구조를 예측하는 것보다 AI가 꿈을 꾸다 완전히 새로운 대신 단백질 구조? 호르몬과 결합하여 칼슘 수치를 조절하는 단백질에서 인공 효소 생물 발광을 촉매하는 초기 결과는 열정을 불러일으켰고 AI 설계 단백질의 잠재력은 무한해 보였습니다.

이러한 발견의 중심에는 Baker의 연구실이 있습니다. RoseTTAFold를 출시한 직후 그들은 단백질의 기능적 위치(다른 단백질, 약물 또는 항체와 상호작용하는 위치)를 고정하는 알고리즘을 추가로 개발하여 과학자들이 다음을 수행할 수 있는 길을 열었습니다. 을 문득 생각해 내다 아직 상상하지 못한 새로운 약물.

그러나 한 가지 빠진 것이 있습니다. 바로 유연성입니다. 많은 수의 단백질이 생물학적 메시지를 변경하기 위해 모양이 "코드 이동"합니다. 결과는 말 그대로 삶과 죽음이 될 수 있습니다. 예를 들어 Bax라는 단백질은 그 모양을 바꾼다 세포 사멸을 유발하는 형태로. 알츠하이머병과 관련된 단백질인 아밀로이드 베타는 뇌 세포에 해를 끼치기 때문에 다른 형태를 취하는 것으로 악명이 높습니다.

유사한 플립플롭 단백질을 환각시키는 AI는 이러한 생물학적 수수께끼를 이해하고 요약하는 데 더 가까워져 새로운 의료 솔루션으로 이어질 수 있습니다.

힌지, 라인 및 싱커

원자 수준에서 하나의 단백질을 설계하고 그것이 살아있는 세포에서 작동하기를 바라는 것은 어렵습니다. 두 가지 구성으로 하나를 설계하는 것은 악몽입니다.

느슨한 비유로 구름 속의 얼음 결정이 결국 구조가 다른 눈송이로 형성된다고 생각해 보십시오. AI의 임무는 각 상태가 "켜짐" 또는 "꺼짐" 스위치에 해당하는 동일한 아미노산 "얼음 결정"을 사용하여 두 개의 서로 다른 "눈송이" 사이를 이동할 수 있는 단백질을 만드는 것입니다. 또한 단백질은 살아있는 세포 내에서 잘 작동해야 합니다.

팀은 몇 가지 규칙으로 시작했습니다. 첫째, 각 구조는 사람의 옆모습이 서 있거나 앉아 있는 것처럼 두 상태 간에 크게 다르게 보여야 합니다. 그들은 원자 사이의 거리를 측정함으로써 이를 확인할 수 있다고 팀은 설명했다. 둘째, 변화는 빠르게 일어나야 합니다. 이것은 단백질이 다른 모양으로 다시 결합되기 전에 완전히 펴질 수 없다는 것을 의미하며, 이는 시간이 걸립니다.

그런 다음 기능성 단백질에 대한 몇 가지 기본 지침이 있습니다. 두 상태 모두에서 체액과 잘 어울려야 합니다. 마지막으로 입력과 출력에 따라 모양이 바뀌는 스위치 역할을 해야 합니다.

"하나의 단백질 시스템에서 이러한 특성을 모두 충족하는 것은 어려운 일"이라고 팀은 말했습니다.

AlphaFold, Rosetta 및 proteinMPNN을 혼합하여 사용하면 최종 디자인이 경첩처럼 보입니다. 서로 상대적으로 움직일 수 있는 두 개의 단단한 부분이 있고 다른 부분은 접힌 상태로 유지됩니다. 일반적으로 단백질은 닫혀 있습니다. 방아쇠는 경첩에 결합하여 모양 변화를 유발하는 작은 펩타이드(아미노산의 짧은 사슬)입니다. 이러한 소위 "이펙터 펩타이드"는 특이성을 위해 신중하게 설계되어 비표적 부분을 잡을 가능성을 낮춥니다.

팀은 먼저 여러 경첩 디자인에 야광 트리거 펩타이드를 추가했습니다. 후속 분석에서는 방아쇠가 경첩에 쉽게 걸리는 것으로 나타났습니다. 단백질의 구성이 변경되었습니다. 온전한 검사로서 모양은 이전에 AI 분석을 사용하여 예측한 것입니다.

이펙터가 있든 없든 단백질 디자인의 결정화된 구조를 사용한 추가 연구는 결과를 더욱 검증했습니다. 이 테스트는 또한 경첩이 작동하도록 만드는 설계 원칙과 한 상태에서 다른 상태로 팁을 주는 매개변수를 추적했습니다.

테이크 아웃? AI는 이제 두 가지 상태로 단백질을 설계할 수 있습니다. 즉, 본질적으로 합성 생물학을 위한 생물학적 트랜지스터를 구축할 수 있습니다. 현재 이 시스템은 연구에서 맞춤형 설계 이펙터 펩타이드만 사용하므로 연구 및 임상 가능성이 제한될 수 있습니다. 그러나 팀에 따르면 이 전략은 혈당 조절에 관여하는 단백질에 결합하거나 조직의 수분을 조절하거나 뇌 활동에 영향을 미치는 것과 같은 천연 펩타이드로 확장될 수 있다.

"전자 회로의 트랜지스터처럼 스위치를 외부 출력 및 입력에 연결하여 감지 장치를 만들고 더 큰 단백질 시스템에 통합할 수 있습니다."라고 팀은 말했습니다.

연구 저자 Philip Leung 박사는 "트랜지스터가 전자 장치를 변형시킨 것과 같은 방식으로 생명 공학에 혁명을 일으킬 수 있습니다."라고 덧붙였습니다.

이미지 제공: Ian C Haydon/ UW 단백질 디자인 연구소