AI が 12 万の化合物を精査した後、新しいクラスの抗生物質を発見

プラトン再発行

フォロワー： 0

抗生物質は数え切れないほどの命を救い、現代医学において重要なツールです。しかし、私たちは細菌との戦いで劣勢にあります。前世紀半ば、科学者たちは全く新しい種類の抗生物質を発見した。それ以来、発見のペースは少しずつ遅くなり、抗生物質耐性菌の蔓延が増加しました。

まだ発見されていない抗生物質はあると思われますが、化学の世界は広すぎて誰も探索できません。近年、科学者は AI に注目しています。機械学習アルゴリズムは、膨大な数の潜在的な化学構造を、テスト対象となる少数の有望な候補にまで絞り込むことができます。

これまで、科学者は AI を使用して抗生物質の特性を持つ単一化合物を見つけてきました。しかし、新しい研究では、昨日公開自然, MITの研究者らは、まったく新しい種類の抗生物質を識別し、どれが人々にとって安全である可能性が高いかを予測できるシステムを構築し、テストしたと述べた。

AI は 12 万以上の化合物をふるい分けし、致死性の薬剤耐性菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) に対してマウスで有効であることが証明された未発見の種類の抗生物質を発見しました。

AI によって発見されたこれらの抗生物質は、臨床試験という標準的な難題に合格することで人間にとって安全で有効であることを証明する必要がありますが、研究チームは、彼らの研究によってフロントエンドでの発見が迅速化され、できれば全体的なヒット率が向上すると信じています。

ドラッグスペースの探索

科学者は、発見のプロセスをスピードアップするために AI の相棒をますます使用しています。おそらく最も有名なのは、私たちの体の基本的な構成要素であるタンパク質の形状をモデル化できる機械学習プログラムである DeepMind の AlphaFold です。 AlphaFold とその子孫が医薬品研究の困難なプロセスをスピードアップできるという考えです。彼らの信念は非常に強いため、DeepMind は 2021 年に子会社をスピンアウトしました。同形ラボ、まさにそれを行うことに専念しています。

他の AI アプローチも有望であることが示されています。特に MIT グループは、スーパーバグと戦うための全く新しい抗生物質の開発に焦点を当ててきました。 2020年に発表された彼らの最初の研究は、これまで発見されていなかった抗生物質であるハリシンを発見し、このアプローチが有効であることを証明した。薬剤耐性大腸菌を容易に除去できる.

この研究の上級著者であるマクマスター大学のジョナサン・ストークス氏によると、今年初めの追跡調査で、研究チームは「多剤耐性菌感染症の公共の敵No.1」であるアシネトバクター・バウマニに狙いを定めた。

「アシネトバクターは病院のドアノブや設備に長期間生存し、環境から抗生物質耐性遺伝子を取り込む可能性があります。現在では、ほぼすべての抗生物質に耐性のある A. バウマニの分離株が見つかることが非常に一般的になっています。」ストークス氏は当時こう語った。.

わずか 6,680 時間で 240 の化合物を精査した後、AI は数百の有望な候補をハイライトしました。研究チームは、既存の抗生物質とは構造的に異なるXNUMX種類の抗生物質を検査した。彼らは、A. baumannii に対して非常に効果的なアバウシンを含む XNUMX つの有望な候補を浮上させました。

どちらの研究も、このアプローチが機能する可能性があることを示しましたが、候補者は XNUMX 人だけで、情報はありませんでした。なぜそれらは効果的でした。機械学習アルゴリズムは、悪名高いブラックボックスであり、いわば「耳の間」で何が起こっているかは完全な謎であることがよくあります。

最新の研究では、同グループは別の既知の敵であるMRSAに狙いを定めたが、今回は結果を改善しAIの推論をより明確にするために複数のアルゴリズムを連鎖させた。

スイッチを切り替える

チームの最新の抗生物質ブラッドハウンドは、化学構造や MRSA を殺す能力など、約 39,000 の化合物について訓練されました。彼らはまた、ヒト細胞に対する特定の化合物の毒性を予測するために別のモデルを訓練しました。

「基本的にあらゆる分子を化学構造として表すことができ、その化学構造が抗菌性であるかどうかをモデルに伝えることもできます。」と IMES および MIT とハーバード大学のブロード研究所の博士研究員である Felix Wong 氏は次のように述べています。言われ MIT News。「モデルはこのような多くの例でトレーニングされています。その後、それに新しい分子、原子と結合の新しい配置を与えると、その化合物が抗菌性であると予測される確率を知ることができます。」

完成後、チームは 12 万以上の化合物をシステムに供給しました。 AI は、この膨大なリストを、構造に基づいて 3,600 つのクラスに分類された約 283 の化合物に絞り込み、MRSA に対してある程度の活性があり、ヒト細胞に対する毒性は最小限であると予測しました。チームはテスト対象者 XNUMX 名の最終リストを決定した。

これらのうち、同じクラスの 90 つ、つまり、抗菌活性に寄与すると考えられる類似の構造成分を持っているものが、非常に効果的であることが判明しました。マウスの場合、抗生物質は存在する MRSA 細菌の XNUMX% を除去することで、皮膚感染症と全身感染症の両方を阻止しました。

注目すべきことに、彼らの以前の研究は細胞膜を破壊することによってグラム陰性菌に取り組んでいましたが、MRSAはグラム陽性菌であり、より厚い壁を持っています。

「この新しい構造クラスが、細菌内のプロトン原動力を選択的に散逸させることにより、グラム陽性病原体に対して活性であるというかなり強力な証拠が得られています」とウォン氏は述べた。「この分子は、ヒトの細胞膜に重大な損傷を与えない方法で、細菌の細胞膜を選択的に攻撃しています。」

AI を説明可能にすることで、研究チームは、将来の検索に情報を提供したり、研究室でより効果的な抗生物質の設計に貢献したりする可能性のある構造に焦点を当てたいと考えています。

最終試験

ここで注意すべき重要なことは、新しい抗生物質は非常に小規模ではマウスに効果があったようですが、処方されるまでには長い道のりがあるということです。

新薬は厳格な試験と臨床試験を受けますが、多くは、たとえ有望な候補であっても、向こう側に届けられません。 AI 支援創薬の分野は、より一般的には次のとおりです。この点ではまだ初期段階にある。最初 AIが設計した薬は現在臨床試験中, しかし、まだどれも承認されていません。

それでも、より迅速にパイプラインに優れた候補者を補充することが期待されています。

臨床試験に適した新しい抗生物質を発見するには XNUMX ～ XNUMX 年かかる場合があります。によるペンシルベニア大学のセザール・デ・ラ・フエンテの研究室でも同様の研究を行っています。そして、試練そのものが待っています。抗生物質への耐性が増加している現在、抗生物質には他の薬に比べて投資収益率がないという事実は言うまでもなく、私たちにはそのような時間がないかもしれません。お手伝いは大歓迎です。

「今では機械のおかげで、[タイムラインを] 加速できるようになりました。」デ・ラ・フエンテ氏は語った。 サイエンティフィック·アメリカン。「例えば、私や私の同僚自身の研究では、XNUMX～XNUMX年待つ必要がなく、数時間のうちに数千、数十万の前臨床候補を発見できます。一般的に AI がそれを可能にしたと思います。」

まだ時期尚早ですが、AI が発見した抗生物質が今後数年でその価値があることが証明されれば、おそらく私たちは細菌との長年の戦いで優位を維持できるでしょう。

画像のクレジット： MRSAを摂取したヒト白血球（紫）／国立アレルギー感染症研究所、国立衛生研究所