科学者たちは細菌を誘導して自然界には見られない珍しいタンパク質を作らせる

科学者たちは細菌を誘導して自然界には見られない珍しいタンパク質を作らせる

タイムスタンプ：23年2024月2日11:XNUMX
ソースノード： 3081454

自然にはタンパク質を作るための決まったレシピがあります。

DNA 文字の三つ組は、アミノ酸と呼ばれる 20 個の分子に翻訳されます。これらの基本的な構成要素はさまざまにつなぎ合わされて、すべての生物を構成する目もくらむようなタンパク質の配列になります。タンパク質は体の組織を形成し、損傷を受けたときにそれを活性化し、油をたっぷり塗った機械のように私たちの体の内部の働きを維持する複雑なプロセスを指示します。

タンパク質の構造と活性を研究することは、病気を明らかにし、医薬品開発を推進し、脳内での働きや老化などの複雑な生物学的プロセスを理解するのに役立ちます。タンパク質は、たとえば気候に優しいバイオ燃料の製造など、非生物学的な状況でも不可欠になりつつあります。

しかし、分子構成要素はわずか 20 個しかないため、進化によってタンパク質のできることは本質的に制限されています。では、自然の語彙を増やすことができたらどうなるでしょうか?

自然界では見られない新しいアミノ酸を操作し、それらを生きた細胞に組み込むことで、エキゾチックなタンパク質はさらに多くのことを行える可能性があります。たとえば、免疫療法用などのタンパク質ベースの薬剤に合成アミノ酸を追加すると、その構造がわずかに調整され、体内でより長く持続する可能性があります。 より効果的です。新しいタンパク質は、プラスチックや異なる特性を持つより分解しやすい材料を噛み砕く新しい化学反応への扉も開きます。

しかし、問題があります。外来アミノ酸は、細胞の機構と必ずしも適合するとは限りません。

新しい研究 in 自然英国ケンブリッジにある医学研究評議会分子生物学研究所の合成生物学の専門家ジェイソン・チン博士が率いる研究チームは、その夢に少し近づいた。新たに開発された分子スクリーニングを使用して、彼らは4つの外来アミノ酸を発見し、細菌細胞内のタンパク質に挿入した。インスリンやその他のタンパク質ベースの医薬品を大量生産するために産業に好まれているこの細菌は、珍しい構成要素を自分自身のものとして容易に受け入れました。

新たに追加されたすべての成分は細胞の自然のものとは異なります。これは、追加が細胞の通常の機能を妨げなかったことを意味します。

「これらの新しいカテゴリーのアミノ酸をタンパク質に組み込むことは大きな成果です」と、この研究には参加していないカリフォルニア大学アーバイン校のチャン・リュー博士は次のように述べています。 言われ 科学.

合成デッドロック

生物に珍しいアミノ酸を加えるのは悪夢です。

セルを、複数の「地区」が独自の機能を実行する都市として想像してください。アプリコットの種のような形をした核には、DNA に記録された遺伝子の設計図が収められています。核の外側では、リボソームと呼ばれるタンパク質製造工場が大量生産されています。一方、RNA メッセンジャーは、タンパク質に変換される遺伝情報を高速列車が往復するかのように、この 2 つの間を飛び交っています。

DNA と同様に、RNA には 4 つの分子文字があります。それぞれの 3 文字の組み合わせは、アミノ酸をコード化する「単語」を形成します。リボソームは各単語を読み取り、トランスファー RNA (tRNA) 分子を使用して関連するアミノ酸を工場に呼び出し、それらをつかみます。

tRNA 分子は、一種の高度に特異的なタンパク質の「接着剤」を使用して特定のアミノ酸を捕捉するように調整されています。リボソームに運ばれると、アミノ酸はキャリア分子から引きはがされ、複雑なタンパク質の形状にカールするアミノ酸の紐に縫い合わされます。

進化により、タンパク質を製造するための洗練されたシステムが確立されたことは明らかです。当然のことながら、合成コンポーネントを追加するのは簡単ではありません。

1980年代に戻って、 科学者たち 合成アミノ酸を試験管内の担体に結合させる方法を発見した。最近では、彼らは 組み込まれた 正常な細胞機能に影響を与えることなく、細菌自身の内部工場をハイジャックすることで、不自然なアミノ酸を細菌細胞内のタンパク質に組み込むことができます。

細菌を超えて、チンと同僚は以前 ハッキングされたtRNA tRNA シンテターゼと呼ばれるそれに対応する「接着剤」を使用して、マウスの脳細胞にエキゾチックなタンパク質を追加します。

細胞のタンパク質構築機構を破壊することなく再配線するには、微妙なバランスが必要です。細胞は、新しいアミノ酸を掴んでリボソームに引きずり込むために、修飾された tRNA キャリアを必要とします。次に、リボソームは合成アミノ酸をそれ自体のものとして認識し、それを機能的なタンパク質につなぎ合わせなければなりません。どちらかのステップがつまずくと、操作された生物学的システムは失敗します。

遺伝暗号の拡張

新しい研究は、最初のステップである外来アミノ酸のより優れたキャリアの設計に焦点を当てました。

研究チームはまず「接着剤」タンパク質の遺伝子を変異させ、何百万もの潜在的な代替バージョンを生成した。これらの亜種はそれぞれ、エキゾチックな建築ブロックを掴む可能性があります。

分野を狭めるために、彼らはアミノ酸の運搬体であるtRNA分子に注目した。それぞれの tRNA キャリアには、釣り針のように突然変異した「接着剤」タンパク質に付​​着する少しの遺伝コードがタグ付けされていました。この取り組みにより、数百万の潜在的な構造の中から 8 つの有望なペアが見つかりました。別のスクリーニングでは、天然のものとは大きく異なるものも含め、複数の種類の人工タンパク質の構成要素を捕捉できる「接着」タンパク質のグループに焦点を当てました。

次にチームは、これらのタンパク質をコードする遺伝子を 大腸菌 合成生物学のレシピをテストするのに人気の細菌細胞。

全体として、8 つの「接着剤」タンパク質が、細菌の天然のタンパク質生成機構に外来アミノ酸を組み込むことに成功しました。合成ビルディングブロックの多くは、一般に天然のリボソームと互換性のない奇妙な骨格構造を持っていました。しかし、改変された tRNA と「接着剤」タンパク質の助けを借りて、リボソームは 4 つの珍しいアミノ酸を新しいタンパク質に組み込みました。

この結果により、新しいタイプの材料を作成するための「遺伝暗号の化学的範囲が拡大する」と研究チームは論文で説明した。

ホール·ニュー·ワールド

科学者たちはすでに何百もの珍しいアミノ酸を発見しています。 AlphaFold や RoseTTAFold などの AI モデルとそのバリエーションはさらに多く登場する可能性があります。適合するキャリアと「接着」タンパク質を見つけることは常に障害でした。

新しい研究は、珍しい特性を持つ新しいデザイナータンパク質の探索をスピードアップする方法を確立しました。今のところ、この方法では 4 つの合成アミノ酸のみを組み込むことができます。しかし、科学者たちはすでにそれらの用途を構想しています。

これらの珍しいアミノ酸から作られたタンパク質医薬品は、天然のアミノ酸とは異なる形状をしており、体内での腐敗からアミノ酸を保護します。これは、効果がより長く持続し、複数回の投与の必要性が軽減されることを意味します。同様のシステムは、タンパク質と同様に、個々のコンポーネントを縫い合わせることに依存する生分解性プラスチックなどの新しい素材を大量に生産する可能性があります。

今のところ、この技術はリボソームの外来アミノ酸に対する耐性に依存していますが、これは予測不可能である可能性があります。次に、研究チームはリボソーム自体を改変して、奇妙なアミノ酸とその担体に対する耐性を高めたいと考えています。彼らはまた、生きた組織の機能を増強する可能性のある、完全に合成アミノ酸から作られたタンパク質様物質の作成も目指している。

「タンパク質をコード化するのと同じ方法で、拡張された構成要素のセットをコード化できれば、細胞を生きた工場に変えて、新薬から材料まであらゆるものに使用されるポリマーをコード化して合成できるようになります。」 と 以前のインタビューでのチン氏。 「とてもエキサイティングな分野です。」

画像のクレジット： 国立アレルギー感染症研究所、国立衛生研究所

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