05 年 2024 月 XNUMX 日
(Nanowerkスポットライト) 科学者たちは長い間、人間の健康と病気のほぼすべての側面を制御する細胞小器官間の複雑なコミュニケーションを解読しようと努めてきました。ミトコンドリアとリソソームは一時的な「接触部位」を通じて相互作用し、老化からがんに至るプロセスを制御する重要なイオンや分子を交換します。しかし、これらの部位のナノスケールの寸法と一時的な性質により、物質が細胞小器官間をどのように流れるのかの理解が妨げられ、治療目的のためにこのクロストークを操作する取り組みが妨げられてきました。最近の論文で報告されているように、 小さな構造物 (“Ion Monitoring at Nanoscale Sites of Interorganelle Membrane Contact in Living Cells”)、研究者らは、超解像度顕微鏡と専用のイオンバイオセンサーを組み合わせて、マイクロ秒接触中のミトコンドリアとリソソームの間のpH変化を追跡しました。この研究では、細胞小器官間を流れるイオンの初の高解像度映像が公開され、この交換を調節する薬剤をスクリーニングするためのプラットフォームが実証されています。この新しい技術は、小器官間のコミュニケーションとそれが細胞の運命をどのように支配するのかに関する長年の謎を明らかにすることを約束します。これにより、次世代の診断や疾患治療のために、細胞コンパートメント間のメッセージングを前例のない制御できるようになる可能性があります。
H の設計と光学的特性評価+ 応答性プローブBDP-RhB。 a) リソソームにおける FRET ベースの蛍光変換のための BDP-RhB の設計の概略図。 b) さまざまな pH 値 (10.0 ~ 3) の溶液中のプローブ BDP-RhB (10 μM) の蛍光スペクトル。 c) 蛍光強度Iの比582/I518 対 pH 値。 (Wiley-VCH Verlag の許可を得て転載)
オルガネラの通信コードを解読する
細胞プロセスにエネルギーを供給する体の発電所として、ミトコンドリアは、生体分子を分解してリサイクルするリソソームなどの消化器官と密接に連携しなければなりません。このクロストークを可能にする接触は、わずかマイクロ秒からミリ秒の間持続し、信号伝達のダイナミクスを捕捉する取り組みを妨げます。蛍光顕微鏡などの技術により、pH に敏感な H などのイオンに反応して色を切り替える色素による細胞小器官のタグ付けが可能になります。+。しかし、従来の光学顕微鏡には、ナノスケールの接触や高速過渡信号を視覚化するための空間的および時間的分解能がありません。超解像および高速顕微鏡は、細胞小器官の境界を解明できるようになりましたが、これらの接触点での急速な化学相互作用を追跡する専用のイオン検出器が不足していました。専門のイオントラッカーで点と点を結ぶ
このギャップを埋めるために、中国の共同研究チームはH+ pHの変化に応じて緑色または赤色の蛍光を発する指示薬色素。この「FRET」色素を標的リソソームに結合させることで、研究グループは、ミトコンドリアと接触するとこれらの細胞小器官が膨張し、酸性度が高まることを明らかにした。これは H を示唆しています+ イオンは、マイクロ秒のランデブー中にミトコンドリアからリソソームに移動する可能性があります。注目すべきことに、研究者らは、従来の解像度限界を2倍超える「構造化照明顕微鏡」(SIM)で生細胞を画像化した。 SIM は 12 秒あたり XNUMX フレームをキャプチャして、生体システム内で通信する細胞小器官の最初のナノスケール ビデオを提供しました。カスタム pH 色素の蛍光比の変化を定量化することで、細胞小器官の酸性化と細胞小器官間のクロストークを初めて測定できるようになりました。細胞小器官のメッセージを遮断する薬剤のスクリーニング
研究者らは、小器官間コミュニケーションの基本的な生物学を解明するだけでなく、H に影響を与える薬剤候補をスクリーニングするための自動画像解析アルゴリズムを開発しました。+ ミトコンドリアとリソソーム間の交換。このアルゴリズムは、蛍光色素の比率と細胞小器官の共局在に基づいて細胞画像を分類し、pH 変化と接触状態を迅速に定量化します。オートファジー、アポトーシス、ネクローシス経路の薬剤のパネルをスクリーニングする際、アルゴリズムは細胞小器官の酸性化を増加または減少させると予想される化合物を層別化することに成功しました。さらなる機械学習の最適化により、このようなイメージング プラットフォームが高スループットの薬物スクリーニング キャンペーンに適応される可能性があります。疾患における細胞小器官のメッセージ伝達の役割を明らかにする
Beyond tools for biomedical research, the work has profound implications for elucidating how organelle contacts control the balance between health and disease. The researchers suggest impaired acidification and elongated mitochondria-lysosome contacts may represent early pathogenic events leading to cancer and neurodegenerative disorders. While contact points have been observed forming then dissolving between organelles, existing imaging lagged minutes behind the actual signaling events. By capturing ion fluxes with millisecond frames, the new platform promises to expose how organelles communicate to keep cells functioning smoothly; and how errors in this coded exchange triggers catastrophe. As well as filming these elusive contacts in action, the ability to pharmacologically manipulate crosstalk could spur new generations of ion modulating drugs – conceived by organelle messaging rather than crudely targeting single proteins. Much further work remains to decode the dialects deployed at different organelle communication hubs throughout the cell. But by resolving the nanoscopic envoys that mediate this traffic, pioneering technologies like this are lighting the way.
– マイケルは王立化学会による XNUMX 冊の本の著者です。
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