ויכוח על חומר פעיל מול חומרי עזר עבור ננו-תרופות

ויכוח על חומר פעיל מול חומרי עזר עבור ננו-תרופות

חותמת זמן: 27 באפריל 2023 2:00
צומת המקור: 2612796

מחקר מקרה רלוונטי להנחת היסוד לעיל, המדגיש גם הבדל בסקירה רגולטורית, ניתן למצוא באישור האחרון של ננו-תרופות מבוססות חומצה ריבונוקלאית (RNA). LNPs קשורים קרובים שימשו כמערכת האספקה ​​לשלוש תרופות ה-RNA הבאות: טיפול מבוסס RNAi של Alnylam לטיפול בעמילואידוזיס טרנסטיריטין (hATTR) תורשתית (שם מסחרי: Onpattro); החיסון Pfizer–BioNTech COVID-19 המבוסס על טכנולוגיית mRNA (שם מסחרי: Comirnaty); והחיסון Moderna COVID-19 (שם מסחרי: Spikevax), המבוסס אף הוא על טכנולוגיית mRNA. הרכיבים האישיים של שלושת מוצרי ה-LNP דומים מאוד (איור. 1.)16. בקצרה, ה-LNPs מורכבים משומנים קטיוניים מייננים, שומנים עם PEGylated, כולסטרול ושומן מבני (distearoylphosphatidylcholine; DSPC).

איור 1: LNPs דומים ב-Onpattro, Comirnaty ו-Spikevax.
איור 1

LNPs המשמשים Onpattro, Comirnaty ו-Spikevax חולקים מספר מאפיינים. באופן ספציפי, כל שלושת המוצרים מורכבים משילוב של ארבעה סוגי שומנים שונים. שניים מהשומנים הללו, כלומר כולסטרול ו-DSPC, זהים עבור כל שלושת המוצרים. שני הליפידים האחרים הם ליפידים מייננים עם קבוצת אמינים שלישונית ו-PEGylated-lipids, הדומים עבור כל שלושת המוצרים. בסך הכל, ה-LNP בשלושת המוצרים חולקים דמיון בהרכב ובמבנה.

תמונה בגודל מלא

כל שלוש התרופות מאושרות על ידי ה-FDA וה-EMA. עם זאת, למרות הרכבי LNP דומים מאוד, רכיבי LNP של Spikevax סווגו באופן שונה על ידי המבקש. סיווג זה התקבל על ידי ה-FDA, וכתוצאה מכך, Spikevax LNP נבדק בצורה שונה מזו של ה-LNPs המתאימים בשני המוצרים האחרים. אנו משווים ומונים את התיקים הרגולטוריים המתאימים להלן. עבור EMA, פרטים אלה נמצאים בדוח ההערכה הציבורי האירופי (EPAR), ועבור ה-FDA האמריקאי, המידע כלול במסמכי הסקירה והאישור הנגישים לציבור (מכתבי אישור של ה-FDA, תוויות מוצר, בסיס סיכום לפעולה רגולטורית ותזכירי סקירה ).

אונפאטרו

על פי EMA, מוצר התרופה Onpattro הוא LNP שנוצר על ידי תערובת של ארבעה חומרי עזר שומנים אשר עוטפים את סיRNA דו-גדילי (ds-siRNA) פטיראן נתרן (חומר פעיל). שניים מהליפידים, DLin-MC3-DMA ו-PEG2000-C-DMG, נחשבים לחומרי עזר חדשים17. ה-FDA האמריקאי רואה באופן דומה את ארבעת מרכיבי השומנים היוצרים את ה-LNP כחומרי עזר, כאשר DLin-MC3-DMA ו-PEG2000-C-DMG מוגדרים גם הם כחדשים18.

ספייקוואקס

בהגשה הראשונית של התיק הרגולטורי שלהם, מודרניה הכריזה על ה-mRNA ורכיבי השומנים כחומר התרופה19. במהלך סקירת EMA של גרסה ראשונה זו, צוין כי רק ה-mRNA צריך להיחשב כחומר הפעיל. לפיכך היה צורך לתקן את תיק Spikevax כך שיתאים לדרישות האיחוד האירופי, מכיוון ש-EMA רואה בכל ארבעת מרכיבי השומנים של ה-LNP כחומרי עזר. שניים מהם נחשבים לחדשים, כלומר, SM-102, חומר עזר שומנים מייננן, והצימוד פוליאתילן גליקול-שומנים, PEG2000-DMG (ר'. 19).

בניגוד לסקירה של EMA, ה-FDA קיבל את הסיווג של Moderna של PEG2000-DMG ו-SM-102 כ'חומרי מוצא' לחומר התרופה, ולא כחומרי עזר20 והתיק הרגולטורי נותר מובנה בהתאם. הרשימה המלאה של חומרי העזר אינה כוללת PEG2000-DMG ו-SM-102 (וגם לא את שני השומנים הנותרים) ותזכיר הסקירה של כימיה לייצור ובקרה (CMC) BLA Review מציין במפורש כי המוצר התרופתי mRNA-1273 אינו מכיל חומרי עזר חדשניים. הבסיס המסכם של ה-FDA לפעולה רגולטורית מפרט גם את ה-LNP תחת תיאור החומר הפעיל21. בהשוואה לפסיקתה שלה בסעיף CMC, סקירת הרעילות של ה-FDA עבור Spikevax22 מזהה את SM-102 ו-PEG2000-DMG כ'מרכיבים לא פעילים', ומכאן מתייחס ל-SM-102 ו-PEG2000-DMG כחומרי עזר ולא כחומרי מוצא לחומר התרופה.

קומירנאט

בהתאם לסקירה שלהם על Spikevax, EMA מחשיבה את השומנים המבניים של Comirnaty DSPC ואת הכולסטרול והשומנים הפונקציונליים ALC-0315 ו-ALC-0159 כחומרי עזר, כאשר שני האחרונים נחשבים כחדשים23. בניגוד לכך, ולפסיקתו בעניין Spikevax, ה-FDA קובע כי Comirnaty מכיל ארבעה מרכיבי שומנים לא פעילים תרופתית. כלומר, DSPC, כולסטרול, ALC-0159 ו-ALC-0315, כאשר שני האחרונים מתוארים כחומרי עזר חדשים24. על פי הבסיס המסכם של ה-FDA לפעולה רגולטורית, לארבעת הליפידים היוצרים את ה-Comirnaty LNP יש פונקציה של 'רכיב שומני' בעוד שכל שאר המרכיבים, גם הם כביכול לא פעילים, נחשבים כחומרי עזר25.

בקיצור, ה-FDA סקר את השומנים ב-Spikevax כחלק מהחומר התרופה, בעוד שומנים דומים מאוד ב-Onpattro ו-Comirnaty נבדקו כחומרי עזר. EMA היה עקבי יותר בסקירה שלהם, מכיוון שהשומנים בכל שלושת ה-LNP רשומים כחומרי עזר. אנו מדגישים כאן שהמקרה שלנו עבור שלושת ה-LNPs הללו אינו מעריך את הנתונים הקנייניים המסופקים בתיקים הרגולטוריים, והוא מוגבל למידע זמין לציבור.

בול זמן:

עוד מ טבע ננוטכנולוגיה