Il nuovo articolo affronta gli aspetti relativi a varie questioni legate al processo di concessione delle licenze di stabilimento.
Tabella dei contenuti
Il Food and Drug Administration (FDA o Agenzia), l'autorità di regolamentazione statunitense nel campo dei prodotti sanitari, ha pubblicato un documento guida dedicato all'approccio da seguire nella valutazione della credibilità della modellazione e simulazione computazionale nella presentazione dei dispositivi medici.
Il documento fornisce una panoramica dei requisiti normativi applicabili, nonché ulteriori chiarimenti e raccomandazioni che i produttori di dispositivi medici e le altre parti coinvolte devono prendere in considerazione per garantirne la conformità.
Allo stesso tempo, le disposizioni delle linee guida non sono vincolanti nella loro natura giuridica, né sono destinate a introdurre nuove regole o imporre nuovi obblighi.
Inoltre, l'autorità afferma esplicitamente che potrebbe essere applicato un approccio alternativo, a condizione che tale approccio sia in linea con la legislazione esistente e sia stato concordato in anticipo con l'autorità.
Il documento evidenzia, tra l'altro, alcune considerazioni particolari relative a specifiche categorie di prove di credibilità.
Risultati della verifica del codice
Secondo la guida, nella quinta fase del quadro, si consiglia vivamente di utilizzare i fattori di credibilità per la verifica del codice come definito in ASME V&V 40.
Ciò è particolarmente importante nel contesto del software dei dispositivi medici, dove è necessario fare una chiara distinzione tra verifica del software e verifica/convalida del modello. Come spiegato ulteriormente dalla FDA, questi due processi, sebbene entrambi cruciali, differiscono per portata e definizioni.
La verifica del software può comprendere la verifica del codice del modello computazionale, ma in genere quest'ultimo viene trattato separatamente, richiedendo la considerazione dello specifico contesto d'uso (COU).
A questo proposito, l'autorità fa inoltre riferimento alla guida intitolata "Guida per il contenuto delle presentazioni pre-commercializzazione di software contenuto in dispositivi medici" per raccomandazioni appropriate su test e reporting.
Nei casi in cui i modelli computazionali non fanno parte del dispositivo, come nel caso dei test del dispositivo in silico o delle sperimentazioni cliniche, la verifica del codice è distinta dalla verifica/convalida del software del dispositivo.
Se per lo sviluppo di questi modelli viene utilizzato un pacchetto software commerciale, si consiglia di fare riferimento alle informazioni del produttore del software sulla garanzia della qualità del software e sulla verifica del codice.
Prova della calibrazione del modello
Per la quinta fase del quadro, è necessario definire fattori di credibilità che indichino la bontà dell'adattamento, la qualità dei dati comparativi e la pertinenza delle attività di calibrazione per la COU.
È inoltre importante evitare di confondere le prove di calibrazione con le prove di validazione, garantendo che i dati di calibrazione siano distinti e non comprensivi dei dati utilizzati per la validazione. I valori finali di tutti i parametri calibrati che hanno un significato fisico o fisiologico dovrebbero rientrare negli intervalli previsti.
Oltre a ciò, si raccomanda anche di quantificare la “bontà dell’adattamento”. Quando si riportano i risultati della calibrazione, dovrebbero essere forniti dettagli come la procedura di calibrazione, i parametri calibrati, le distribuzioni precedenti (se si utilizza un approccio bayesiano), i dettagli della simulazione, i dati sperimentali, i passaggi per prevenire l'overfitting e i metodi numerici per ottenere i risultati.
Se l’evidenza della calibrazione funge da fonte primaria di credibilità, è necessaria una giustificazione per l’assenza di test di validazione del modello, in particolare facendo riferimento al rischio del modello valutato.
Nelle situazioni in cui non sono disponibili risultati di validazione, è necessario valutare la relazione tra le condizioni di calibrazione e le condizioni COU, nonché le quantità di calibrazione e COU di interesse.
Risultati della convalida del test al banco
Per questa categoria si consiglia di utilizzare i fattori di credibilità definiti nell'ASME V&V 40 nella quinta fase del framework.
Se la COU prevede l'effettuazione di previsioni in vivo, si dovrebbe prestare particolare attenzione all'applicabilità dei risultati della validazione dei test al banco alla COU in vivo.
Per la validazione pianificata in modo prospettico, gli analisti computazionali che eseguono le simulazioni dovrebbero essere all'oscuro dei dati di validazione dei test al banco per evitare potenziali distorsioni.
Nel caso della validazione rispetto a set di dati retrospettivi, l’applicabilità dei risultati della validazione alla COU dovrebbe essere attentamente considerata, poiché i dati di confronto non sono stati inizialmente progettati per validare il modello per la COU attuale.
Allo stesso modo, per i risultati di validazione generati in precedenza, la loro applicabilità all'attuale COU richiede un'attenta valutazione, inclusa la valutazione di eventuali differenze e del loro impatto tra il modello utilizzato nella precedente validazione e il modello attuale.
Risultati della convalida in vivo
Nella quinta fase del quadro, le prove di validazione tradizionali dovrebbero utilizzare i fattori di credibilità definiti nell'ASME V&V 40.
Tuttavia, è importante ricordare che se le prove assumono un’altra forma, come i risultati di studi clinici, si raccomanda di generare e valutare le prove utilizzando le migliori pratiche e i metodi più appropriati.
Ciò include tecniche statistiche adeguate, misure di sensibilità e specificità e rispetto dei requisiti normativi applicabili.
Per la convalida pianificata in modo prospettico, è consigliabile considerare di nascondere gli analisti computazionali ai dati di convalida per mitigare i bias.
Analogamente alla validazione dei test al banco, l'applicabilità dei risultati della validazione al COU è fondamentale, soprattutto quando si utilizzano set di dati retrospettivi.
Anche i risultati di convalida generati in precedenza richiedono un'attenta considerazione per quanto riguarda la loro rilevanza per l'attuale COU.
Prove basate sulla popolazione
Secondo il documento, la valutazione delle prove basate sulla popolazione implica una valutazione quantitativa della vicinanza delle due popolazioni confrontando medie, varianze, distribuzioni complete o altri metodi statistici appropriati.
Dovrebbero essere fornite e confrontate le informazioni demografiche rilevanti, l'anatomia, le patologie e le comorbilità dei soggetti utilizzati nei dati dei pazienti, il set di dati clinici utilizzato per la validazione e la popolazione di pazienti prevista.
Nei casi in cui le prove provengono da uno studio clinico senza dati a livello di soggetto, si raccomanda di generare e valutare le prove utilizzando le migliori pratiche e tecniche statistiche appropriate.
Comportamento del modello emergente
Il comportamento emergente del modello è generalmente considerato una prova relativamente debole della credibilità del modello rispetto alla validazione del modello. Tuttavia, può servire come utile prova secondaria.
Dovrebbe essere valutata l’importanza o la rilevanza del comportamento emergente per la COU, spiegando perché il modello che riproduce questo comportamento infonde fiducia nel modello della COU.
Per la quinta fase del quadro si raccomanda di definire fattori di credibilità per la rilevanza del comportamento emergente per la COU, la sensibilità del comportamento emergente per modellare l'incertezza degli input e altri fattori.
Plausibilità del modello
La plausibilità del modello, simile al comportamento emergente del modello, è generalmente un argomento più debole a favore della credibilità del modello in quanto non implica testare direttamente le previsioni del modello.
Se la prova di plausibilità del modello è la principale prova di credibilità presentata, dovrebbe essere fornita una motivazione per l’assenza di test di validazione del modello, possibilmente facendo riferimento al rischio del modello valutato.
È importante valutare in che modo eventuali ipotesi influiscono sulle previsioni confrontando i risultati utilizzando forme di modello alternative, preferibilmente da modelli ad alta fedeltà. È fondamentale anche intraprendere la quantificazione dell’incertezza e l’analisi della sensibilità per i parametri del modello.
Verifica dei calcoli/risultati UQ utilizzando simulazioni COU
Per i risultati della verifica dei calcoli, si consiglia di utilizzare i tre fattori di credibilità della verifica dei calcoli definiti in ASME V&V 40 per la quinta fase del quadro.
Allo stesso modo, per i risultati UQ, si consiglia di utilizzare i fattori di credibilità dell'input del modello definiti in ASME V&V 40. Se viene generato questo tipo di prova, è importante incorporare la verifica del calcolo e/o i risultati UQ quando si confrontano le previsioni COU con eventuali soglie decisionali.
Ciò dovrebbe tenere conto dell'incertezza numerica stimata e/o dell'incertezza dell'output da UQ.
Conclusione
In sintesi, la presente guida della FDA fornisce una panoramica dettagliata e descrittiva delle considerazioni e delle raccomandazioni per ciascuna categoria di prove di credibilità nel quadro della modellizzazione computazionale. Il documento si è concentrato principalmente sugli aspetti relativi al software medico.
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- Fonte: https://www.regdesk.co/fda-guidance-on-assessing-the-credibility-of-computational-modeling-and-simulation-special-considerations/
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