Dibattito tra principi attivi ed eccipienti per le nanomedicine

Ripubblicato da Platone

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Un caso di studio pertinente per la premessa di cui sopra, che evidenzia anche una dissomiglianza nella revisione normativa, può essere trovato nella recente approvazione di nanomedicinali a base di acido ribonucleico (RNA). LNP strettamente correlati sono stati utilizzati come sistema di somministrazione per i seguenti tre farmaci RNA: la terapia basata su RNAi di Alnylam per il trattamento dell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) (nome commerciale: Onpattro); il vaccino Pfizer–BioNTech COVID-19 basato sulla tecnologia mRNA (nome commerciale: Comirnaty); e il vaccino Moderna COVID-19 (nome commerciale: Spikevax), anch’esso basato sulla tecnologia mRNA. I singoli componenti dei tre prodotti LNP sono molto simili (Fig. 1.)¹⁶. In breve, gli LNP sono costituiti da un lipide cationico ionizzabile, un lipide PEGilato, colesterolo e un lipide strutturale (distearoilfosfatidilcolina; DSPC).

la figura 1 — **Fig. 1: LNP simili in Onpattro, Comirnaty e Spikevax.**

Tutti e tre i farmaci sono approvati dalla FDA e dall’EMA. Tuttavia, pur avendo composizioni LNP molto simili, i componenti LNP di Spikevax sono stati classificati in modo diverso dal richiedente. Questa classificazione è stata accettata dalla FDA e, di conseguenza, Spikevax LNP è stato rivisto in modo diverso rispetto agli LNP affini negli altri due prodotti. Confrontiamo e contrapponiamo i rispettivi dossier normativi di seguito. Per l'EMA questi dettagli si trovano nel rapporto di valutazione pubblica europea (EPAR), mentre per la FDA statunitense le informazioni sono contenute nei documenti di revisione e approvazione accessibili al pubblico (lettere di approvazione della FDA, etichette dei prodotti, basi riassuntive per l'azione normativa e memorandum di revisione ).

On Pattro

Secondo l'EMA, il farmaco Onpattro è un LNP formato da una miscela di quattro eccipienti lipidici che incapsulano il siRNA a doppia elica (ds-siRNA) patisiran sodico (principio attivo). Due dei lipidi, DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG, sono considerati nuovi eccipienti¹⁷. Allo stesso modo, la FDA statunitense considera i quattro componenti lipidici che formano l'LNP come eccipienti, con DLin-MC3-DMA e PEG2000-C-DMG designati anche come nuovi¹⁸.

spikevax

Nella presentazione iniziale del dossier normativo, Moderna ha dichiarato l’mRNA e i componenti lipidici come sostanza farmaceutica¹⁹. Durante la revisione di questa prima versione da parte dell'EMA, è stato sottolineato che solo l'mRNA dovrebbe essere considerato come principio attivo. Il dossier Spikevax ha quindi dovuto essere modificato per essere in linea con i requisiti dell’UE, poiché l’EMA considera tutti e quattro i componenti lipidici dell’LNP come eccipienti. Due di questi sono considerati nuovi, vale a dire SM-102, un eccipiente lipidico ionizzabile, e il coniugato polietilenglicole-lipidico, PEG2000-DMG (rif. ¹⁹).

Contrariamente alla revisione dell'EMA, la FDA ha accettato la classificazione di Moderna di PEG2000-DMG e SM-102 come "materiali di partenza" per la sostanza farmaceutica, piuttosto che come eccipienti²⁰ e il dossier normativo è rimasto strutturato di conseguenza. L'elenco completo degli eccipienti non include PEG2000-DMG e SM-102 (né i due lipidi rimanenti) e il memorandum di revisione BLA di Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) afferma esplicitamente che il prodotto farmaceutico mRNA-1273 non contiene nuovi eccipienti. La base sintetica per l'azione normativa della FDA elenca anche l'LNP sotto la descrizione del principio attivo²¹. Giustapposto alla propria sentenza nella sezione CMC, la revisione tossicologica della FDA per Spikevax²² identifica SM-102 e PEG2000-DMG come "ingredienti inattivi", considerando quindi SM-102 e PEG2000-DMG come eccipienti piuttosto che come materiali di partenza per la sostanza farmaceutica.

comirnaty

Coerentemente con la revisione di Spikevax, l’EMA considera i lipidi strutturali DSPC e il colesterolo e i lipidi funzionali ALC-0315 e ALC-0159 di Comirnaty come eccipienti, mentre gli ultimi due sono considerati nuovi²³. In contrasto con ciò e con la sua decisione su Spikevax, la FDA afferma che Comirnaty contiene quattro eccipienti lipidici farmacologicamente inattivi. Vale a dire, DSPC, colesterolo, ALC-0159 e ALC-0315, con gli ultimi due descritti come nuovi eccipienti²⁴. Secondo la base riepilogativa dell'azione normativa della FDA, i quattro lipidi che compongono il Comirnaty LNP hanno una funzione di "componente lipidico" mentre tutti gli altri ingredienti, anche presumibilmente inattivi, sono considerati eccipienti²⁵.

In breve, la FDA ha esaminato i lipidi di Spikevax come parte della sostanza farmaceutica, mentre i lipidi molto simili di Onpattro e Comirnaty sono stati esaminati come eccipienti. L’EMA è stata più coerente nella sua revisione, poiché i lipidi in tutti e tre gli LNP sono elencati come eccipienti. Sottolineiamo qui che il nostro caso di studio per questi tre LNP non valuta i dati proprietari forniti nei dossier normativi ed è limitato alle informazioni disponibili al pubblico.