Debat Bahan Aktif Vs Eksipien Untuk Pengobatan Nano

Diterbitkan Ulang Oleh Plato

Followers: 0

Sebuah studi kasus yang relevan untuk premis di atas, yang juga menyoroti perbedaan dalam tinjauan peraturan, dapat ditemukan dalam persetujuan baru-baru ini terhadap obat nano berbasis asam ribonukleat (RNA). LNP yang berkerabat dekat telah digunakan sebagai sistem pengiriman untuk tiga obat RNA berikut: Terapi berbasis RNAi Alnylam untuk pengobatan amiloidosis transthyretin herediter (hATTR) (nama dagang: Onpattro); vaksin Pfizer–BioNTech COVID-19 berdasarkan teknologi mRNA (nama dagang: Comirnaty); dan vaksin Moderna COVID-19 (nama dagang: Spikevax), juga berbasis teknologi mRNA. Komponen individual dari ketiga produk LNP sangat mirip (Gbr. XNUMX). 1.)¹⁶. Singkatnya, LNP terdiri dari lipid kationik yang dapat terionisasi, lipid PEGylated, kolesterol, dan lipid struktural (distearoylphosphatidylcholine; DSPC).

angka 1 — **Gambar 1: LNP serupa di Onpattro, Comirnaty, dan Spikevax.**

Ketiga obat tersebut disetujui oleh FDA dan EMA. Meskipun memiliki komposisi LNP yang sangat mirip, komponen LNP Spikevax diklasifikasikan secara berbeda oleh pemohon. Klasifikasi ini diterima oleh FDA, dan akibatnya, LNP Spikevax ditinjau secara berbeda dibandingkan LNP serumpun pada dua produk lainnya. Kami membandingkan dan membedakan masing-masing dokumen peraturan di bawah ini. Untuk EMA, rincian ini terdapat dalam Laporan Penilaian Publik Eropa (EPAR), dan untuk FDA AS, informasi tersebut terdapat dalam dokumen tinjauan dan persetujuan yang dapat diakses publik (surat persetujuan FDA, label produk, Dasar Ringkasan untuk Tindakan Regulasi dan Memorandum Tinjauan). ).

Onpattro

Menurut EMA, produk obat Onpattro merupakan LNP yang dibentuk dari campuran empat eksipien lipid yang merangkum siRNA untai ganda (ds-siRNA) patisiran natrium (zat aktif). Dua lipid, DLin-MC3-DMA dan PEG2000-C-DMG, dianggap sebagai eksipien baru¹⁷. FDA AS juga menganggap empat komponen lipid yang membentuk LNP sebagai eksipien, dengan DLin-MC3-DMA dan PEG2000-C-DMG juga ditetapkan sebagai produk baru.¹⁸.

Spikevax.dll

Dalam penyerahan awal berkas peraturannya, Moderna menyatakan mRNA dan komponen lipid sebagai bahan obat¹⁹. Selama peninjauan EMA terhadap versi pertama ini, disebutkan bahwa hanya mRNA yang harus dianggap sebagai zat aktif. Oleh karena itu, berkas Spikevax harus diubah agar sejalan dengan persyaratan UE, karena EMA menganggap keempat komponen lipid LNP sebagai eksipien. Dua di antaranya dianggap baru, yaitu SM-102, eksipien lipid yang dapat terionisasi, dan konjugat polietilen glikol-lipid, PEG2000-DMG (ref. ¹⁹).

Berbeda dengan tinjauan EMA, FDA menerima klasifikasi PEG2000-DMG dan SM-102 Moderna sebagai 'bahan awal' untuk bahan obat, bukan sebagai eksipien.²⁰ dan berkas peraturan tetap terstruktur sebagaimana mestinya. Daftar lengkap eksipien tidak termasuk PEG2000-DMG dan SM-102 (atau dua lipid yang tersisa) dan Memorandum Tinjauan BLA Pabrikan dan Kontrol Kimia (CMC) secara eksplisit menyatakan bahwa produk obat mRNA-1273 tidak mengandung eksipien baru. Ringkasan dasar FDA untuk tindakan regulasi juga mencantumkan LNP di bawah deskripsi bahan aktif²¹. Disandingkan dengan keputusannya sendiri di bagian CMC, tinjauan toksikologi FDA untuk Spikevax²² mengidentifikasi SM-102 dan PEG2000-DMG sebagai 'bahan tidak aktif', sehingga menganggap SM-102 dan PEG2000-DMG sebagai eksipien dan bukan bahan awal untuk bahan obat.

Komirnati

Konsisten dengan tinjauan mereka terhadap Spikevax, EMA menganggap lipid struktural DSPC dan kolesterol serta lipid fungsional Comirnaty ALC-0315 dan ALC-0159 sebagai eksipien, dengan dua yang terakhir dianggap sebagai bahan baru.²³. Berbeda dengan ini, dan keputusannya mengenai Spikevax, FDA menyatakan bahwa Comirnaty mengandung empat eksipien lipid yang tidak aktif secara farmakologis. Yaitu, DSPC, kolesterol, ALC-0159 dan ALC-0315, dengan dua yang terakhir digambarkan sebagai eksipien baru²⁴. Menurut dasar ringkasan FDA untuk tindakan regulasi, empat lipid yang membentuk LNP Comirnaty memiliki fungsi sebagai 'komponen lipid' sedangkan semua bahan lainnya, yang juga dianggap sebagai bahan tidak aktif, dianggap sebagai eksipien.²⁵.

Singkatnya, FDA meninjau lipid di Spikevax sebagai bagian dari bahan obat, sedangkan lipid yang sangat mirip di Onpattro dan Comirnaty ditinjau sebagai eksipien. EMA lebih konsisten dalam tinjauan mereka, karena lipid di ketiga LNP terdaftar sebagai eksipien. Kami tekankan di sini bahwa studi kasus kami untuk ketiga LNP ini tidak menilai data hak milik yang disediakan dalam dokumen peraturan, dan terbatas pada informasi yang tersedia untuk umum.