Növekvő artériákat tanulmányoz, hogy segítse a szívroham felépülését

Becslések szerint az emberi test körülbelül 60,000 XNUMX mérföldnyi véredényt tartalmaz. A szívnek szüntelenül minden centiméterén át kell pumpálnia a vért, hogy kielégítse a szervezet feneketlen oxigén- és tápanyagszükségletét. De mivel a szívnek is megvannak a maga szükségletei, néhány ér koszorúér filigránt alkot, amely átfűzi a szívizmot. Ha valami elromlik ezekkel az artériákkal – például amikor a burkolatukon növő koleszterin plakk megreped és elzárja őket – a szív egyes részei hibásan működhetnek, és néha el is pusztulhatnak. Még ha valaki túlél is egy ilyen szívrohamot, a keletkező hegszövet tartósan ronthatja a szív erejét és hatékonyságát. A szívkoszorúerek növekedésének, fejlődésének és fenntartásának megértése ezért kulcsfontosságú a szívbetegségek számának csökkentésében.

Kristy Red Horse, a Stanford Egyetem biológia docense és az iskola Őssejtbiológiai és Regeneratív Orvostudományi Intézetének tagja, vezető szerepet tölt be ennek a megértésnek a törekvésében. Áttörő tanulmányokat publikált az emlősök szívében lévő erek eredetéről. A remény az, hogy amit ő és kollégái megtudtak ezeknek az ereknek a magzati fejlődés során történő növekedéséről, az segíthet megmenteni a szívet egy szívroham után.

2021-ben a Howard Hughes Orvosi Intézet (HHMI) a Red Horse-t választotta a rangos elismerésnek. Nyomozó program, a biológia talán leggazdagabb díja. Stanfordi laboratóriuma hét év alatt 9 millió dollárt kap kutatásainak finanszírozására. A támogatás áldás volt tudományának, de lehetőséget teremtett a cseroki származású Red Horse-nak, hogy megduplázza az indián tudósok támogatását és támogatását.

Quanta Tavaly nyáron beszélt Red Horse-szal, amikor New Yorkban járt, majd később videohívások során. Az interjúkat az egyértelműség kedvéért sűrítettük és szerkesztettük.

2021-ben HHMI-vizsgálónak nevezték ki a szívszövet regenerációjával és helyreállításával kapcsolatos kutatásaiért. Le tudnád írni ezeket a tanulmányokat?

Ez a munka a szívre és annak ereire összpontosult – ezek embrionális fejlődésére és biológiai funkcióira. Konkrétan a szív- és érrendszer kialakulására és a speciális erekre, az úgynevezett kollaterális artériákra összpontosítottunk. Ezek megtalálhatók állatokban, például egerekben és tengerimalacokban, valamint néhány (de nem mindegyik) emberben.

Általában a biztosítékok szívsérülésre válaszul alakulnak ki. Ha a szívkoszorúér érrendszere olyan károsodást szenved, amely vért juttat a szívizomba, a kollaterális artériák új kapcsolatokat hoznak létre a sérült területen. Kutatásunk során azt láttuk, hogy amikor a koszorúerek elzáródnak, a kollaterálisok bizonyos esetekben a szívizomba irányuló véráramlás alternatív útvonalává válhatnak. Természetes kitérőként működhetnek.

Fontos lehet ez a szívbetegségek kezelésében?

Igen, reméljük, hogy a biztosítékok megértése kulcsfontosságú lehet egy új típusú regeneratív terápia szempontjából. Azt vizsgáltuk, hogy az ilyen típusú vérerek hogyan fejlődnek ki, és hogy a jövőben valamikor növekedésük előidézése hatékony terápia lehet-e az elzáródott koszorúér-artériákban szenvedők számára.

A szívroham akkor fordul elő, ha a vér nem képes megkerülni az érelzáródást. Az agyvérzésekhez hasonlóan az erekben fordulnak elő. Ha a szívizom megtagadja az oxigént és a tápanyagokat, a szívszövet elhal. Ez az oka annak, hogy sok esetben szívelégtelenség következik be. De mi lenne, ha megtalálnánk a módját új koszorúerek létrehozásának, amelyek tápanyagokat juttatnak a szívbe? Megakadályozhatjuk a szívizom halálát?

Az egyik nagy felfedezésünk az, hogy az emlős szívében a kollaterálisok könnyen kialakulnak közvetlenül a születés után – azaz újszülötteknél vagy újszülötteknél. Ez lehet az egyik oka annak, hogy a ritka esetekben, amikor az újszülöttek szívrohamot kapnak, gyorsan meggyógyulhatnak. A biztosítékaik kinyúlnak a szabályos artériákból, és a sérülés felé vándorolnak. De felnőtteknél ez a folyamat kevésbé hatékony.

Meddig jutottál a kutatásban?

Nos, többek között azt is felfedeztük, hogy ezek a kollaterális artériák ugyanolyan típusú sejtekből készülnek, mint a normál artériák.

Kutatásunk előtt úgy gondolták, hogy az új biztosítékok csak átalakult kapillárisok – kicsi, már létező vérerek, amelyeket kitágítanak és átalakítanak. Ez megtörténik, de a biztosítékok valójában újból is kinőhetnek a meglévő artériákból.

Fiatal egerekkel végzett kísérleteink során érelzáródást és szívrohamot hoztunk létre. Ez elindította az új biztosítékok kialakulását az állatokban. A biztosítékok a szabályos artériák nyálkahártyájából származtak, majd a károsodás helyéig nőttek.

Később azonosítottunk egy fehérjét, a CXCL12-t, amely aktiválja a kollaterális artériák képződését. Felhasználtuk a folyamat újraélesztésére felnőtt egerekben. Jelenleg más fehérjéket keresünk, amelyek részt vesznek ebben a folyamatban. A következőkben azt szeretnénk megtudni, hogy egyes embereknek miért van biztosítéka, másoknak miért nincs.

Prominens tudósok azt mondják, hogy Ön és kollégái átalakították a koszorúér-kutatást. Stanfordi kollégád Irving Weissman, a legendás őssejtkutató azt mondta nekem: „Kristy egy teljesen más módszert adott nekünk az erek vizsgálatára.”

Azt hiszem, a posztdoktori munkámról beszél Mark Krasnow. Amíg 2010-ben közzé nem tették, a hagyományos bölcsesség az volt, hogy a koszorúér artériák az embrionális szív sejtborításából, az epicardiumnak nevezett szövetből készültek. Kísérleteink során azonban azt láttuk, hogy ehelyett két másik forrásból származnak: a szív melletti vénából, amelyet sinus venosusnak neveznek, és a szív belső burkolatából, az endocardiumból.

Ennek felfedezéséhez új technikákat alkalmaztam a szívfejlődés vizsgálatára. A régi módja annak, hogy képet kapjunk arról, mi történik, az volt, hogy szövetmetszeteket készítettek, nagyon vékony szövetszeleteket, amelyek egyenként a szív apró darabjait nézték meg. Azért hoztam be ezt az ötletet, hogy egyszerre nézzem meg az egész orgonát. Ez a megközelítés felfedte a koszorúerek eredetét, mert láthatta, honnan erednek, és olyan fizikai kapcsolatokat is láthatott, amelyeket nem, amikor csak felszeletelte és felkockázta a szöveteket.

Ezenkívül Irv Weissman megalkotta ezt az új technikát az egyes sejtek vizsgálatára. Ő készítette ezt a speciálisan módosított egerekből álló vonalat, amelyben csak néhány sejtet tudtunk színnel megjelölni egy területen. A sejtek megjelölése után a fejlesztés során láthatta, hová vándoroltak a sejtek és utódaik. Ezt használtuk annak megerősítésére, hogy a koszorúerek egy vénából és a szív belső burkolatából származnak.

Izgalmas lehetett felfedezni valami ilyen váratlant.

Teljesen. Izgalmas volt, amikor láttuk, hogy a koszorúerek két különböző őse van, és láttuk, hogy a szívkamra belsejéből származnak.

Láttad, ahogy a szív belseje kiköpi ezeket a kis golyókat. Ezekben a körökben pattogtak ki, mintha apró strandlabdák lennének. És akkor szétszéledtek. Azt mondtam: „Mi? Azta!" Nem így számítottunk az erek növekedésére.

Az is lenyűgöző, hogy ha megnézzük az egyes sejteket a koszorúér-fejlődés korai szakaszában, megállapíthatjuk, hogy melyek származnak a vénából és melyek a szív bélését. Különböző molekuláris aláírásokat hordoznak. De mire a koszorúerek kifejlődnek, úgy tűnik, hogy a sejtek pontosan ugyanarra a formára konvergálnak, egészen az azonos génexpresszió szintjéig. Tehát a szívsérülésekre ugyanúgy reagálnak.

Miért lenne a természetnek két különböző módja ugyanazon sejtek előállítására? Furcsa pazarlásnak tűnik.

Legalább van egy-két ötlet ezzel kapcsolatban. Az egyik lehetőség az, hogy mivel a koszorúerek létfontosságúak az állatok egészsége szempontjából, ez tartalék módot ad a növekedésükre. Kísérleteink során kimutattuk, hogy ha a sinus venosusból származó koszorúerek növekedése megszakad, az endocardium erei kitágulnak, hogy kitöltsék a rést.

A két forrás a koszorúér-hálózat gyorsabb növekedését is elősegítheti. A több kiindulási anyag gyorsabb terjeszkedést jelent. Az erek optimális növekedése fontosnak tűnik ahhoz, hogy maga a szívizom gyorsan feszes, kompakt formává fejlődjön, amelyre a szívnek hatékonyan kell vernie.

A Természet Az a cikk, amelyben Ön, Weissman és Krasnow leírta a koszorúerek két forrását, bomba volt. Később azon töprengett, hogy valaha is felülmúlja ezt?

Feltűnő dolog volt, ez a megállapítás. És amikor egy feltűnő dolgot csinálsz, sokan megvitatják, és azon töprengenek, hogy valóban igaz-e. A következő néhány évben a laboromban új eszközöket fejlesztettem ki, hogy ezeket ki tudjuk hozni. Megmutattuk, hogy a feltűnő papír valóban igaz, és ezután belevágtam a részletek bizonyításához.

Ez az egyik olyan dolog, ami szerintem különleges a laboromban. Nem csak a feltűnést keltő kiadványra megyünk, majd továbblépünk. Időt szánunk a biológia leírására, és komoly erőfeszítéseken megyünk keresztül, hogy megbizonyosodjunk arról, hogy igazunk van.

A HHMI Nyomozói Program a biológiai kutatások egyik leggazdagabb kitüntetése. 9 millió dollárt ígértek érte hét évre. Megváltoztatta az életedet?

Mindent megváltoztatott. Ahogy el tudja képzelni, rendkívül felszabadító, ha hét évre szilárd finanszírozást kapunk. Ez azt jelenti, hogy úgy irányíthatom a laboromat, ahogy akarom. Sikerült új korszerű berendezéseket vásárolnom, professzionális laborvezetőt fogadnom, és több kisegítő személyzetet is felvettem.

Érdekes módon – és ez meglepetés volt – a HHMI-támogatás is arra késztetett, hogy nagyon mélyre nyúljak az örökségemben. Az ösztöndíj bejelentése után elkezdtem hallgatni embereket, köztük sok fiatal bennszülött diákot, akik azt kérdezték, milyen bennszülöttnek lenni, aki a tudomány területén dolgozik.

Azt hiszem, meglátták a nevemet a nyomozók listáján, majd megkerestek. Megpróbáltam válaszolni és mentorálni. De az ő vizsgálataik arra is ösztönöztek, hogy többet megtudjak saját háttértörténetemről.

Mit tudott – vagy nem tudott – az örökségéről?

Úgy nőttem fel, hogy tudtam, hogy kétfajú vagyok. Azt mondták, hogy negyed amerikai indián vagyok.

De az örökségemhez való viszonyom bonyolult volt. Szomorú számomra, hogy gyerekkoromban nem tudtam róla többet. Anyám, aki fehér, nagyon fiatal volt, amikor megszülettem. Egy éves korom előtt elváltak apámmal. Utána sokat mozogtunk: Arizona, Nevada, Arkansas.

Apám Ph.D. mérnök Új-Mexikóban. Bár gyakran láttam őt, amikor együtt voltunk, nem sokat beszéltünk az örökségünkről. Nem nagyon volt kapcsolatban a saját apjával. Arkansasban nevelkedett, és az apja, az apai nagyapám Kaliforniában élt.

A 20-as éveim elején Kaliforniába költöztem a posztgraduális iskolába, és apám ekkor kapcsolt össze az apjával és a Vörös lovakkal. Nagyapámnak, akihez most nagyon közel állok, vad fiatalság volt. Amikor végre letelepedett, oktatási igazgatásból doktorált. Amerikai indián tanulmányi programokat vezetett az UCLA-n, Arizona államban és a Duluth-i Minnesota Egyetemen, ahol dékán volt.

Nagyapám is elmondta, mit tudott a családunkról. Az apja, a dédnagyapám egy árva Cherokee volt Oklahomából. Áttelepült a Bay Area-ba, és ott élt a bennszülött népek között. A korabeli újsághírekből megtudtam, hogy dédnagyapám a bennszülött közösség szószólója volt, és polgári jogaikért harcolt.

A családod dacol a sztereotípiákkal.

Igen, érdekes: nem úgy nőttem fel, hogy apámmal éltem, és szerintem 18 éves koráig nem is találkozott az apjával. Pedig mindhármunknak van doktora!

Az extrém elszántság a Vörös Ló tulajdonságának tűnik. Dédnagyapámnak, aki akkoriban halt meg, amikor én születtem, sok gyereke volt különböző nőkkel. Találkoztam néhányukkal. Tele vannak energiával és elszántsággal. Én nagyon félénk vagyok, de van bennem ez az őrült hajlam. Gyerekként azon töprengtem, hogy ez honnan jött. Aztán találkoztam a Vörös lovakkal. Mindannyian ilyenek vagyunk!

Mindig is tudós akart lenni?

Gyerekkoromban azt mondanám, hogy az ambícióim céltalanok voltak. Lehet, hogy azért, mert sokat mozgunk. Szociálisan kínos voltam. Sok időt töltöttem egyedül.

A tudomány lett a szenvedélyem a középiskolában. Akkor még Arkansasban éltünk. Középiskolai biológia tanárom, Ms. Parnell, ő gyújtotta meg a természettudományos tüzet. Egy nagyszerű tanár képes erre.

Később, egyetemi hallgatóként az Arkansas Egyetemen elvégeztem egy immunológiai tanfolyamot, és olyan jól teljesítettem, hogy az oktató azt mondta: „Kristy, végezhetnél labormunkát.”

Azt kérdeztem: "Mi ez?"

Aztán elküldtek dolgozni egy tanulmányra, ahol a csecsemőcsibéket táplálék-adalékanyaggal etettem, hogy megnézzem, az erősíti-e az immunrendszerüket. Levenném a csibék vérét, és megszámolnám az immunsejteket. Ez nagyon izgalmas volt számomra. Ez teljesen lekötött a kutatásban.

Hogyan választottál végzős iskolát?

Nos, tudod, az Arkansas Egyetemen nem voltak túl jók a tanácsadásban. Erős osztályzataim és nagy lelkesedésem voltak, és egy csomó doktori programra jelentkeztem. Egyikbe sem mentem be.

Végül az történt, hogy San Francisco államban volt egy mesterképzés, amely az alulreprezentált embereket a tudományba vonja be. Azt hiszem, látták a nevemet, és azt gondolhatták: „Ez a valaki, akit akarunk.”

Úgy gondolja magát, mint aki hasznot húzott a pozitív cselekvésből?

Teljesen. Ma pedig saját laboratóriumom vezetőjeként próbálom visszafizetni az alulreprezentált csoportokból érkező hallgatók ösztönzésével. Jelenleg három bennszülött diák dolgozik a laboromban, ami rendkívül ritka a Stanford Egyetemen és hasonló intézményekben.

Mit érzel, amikor a pozitív cselekvési programok elleni támadásokról hall?

Aggaszt, mert azt mondják, hogy az alulreprezentált emberek valami meg nem érdemeltet kapnak.

Ha belegondolunk, a tudományokban a kisebbségekkel szembeni elvárások valószínűleg magasabbak. Ahhoz, hogy a tudományban dolgozhass, túl kell emelkedned sok kudarcon, mert olyan hipotéziseket tesztelsz, amelyek nem biztos, hogy igazak. Ugyanakkor időnként olyan emberekkel találkozik, akik megkérdőjelezik az ön jelenlétének érvényességét. Ahhoz, hogy kitartson ebben a légkörben, sok extra csiszolásra van szüksége.

Hogyan jutottál el végül a doktori címig?

Amíg San Francisco államban voltam, Susan Fisher, aki a méhlepényt tanulmányozta a San Francisco-i Kaliforniai Egyetemen, eljött hozzánk, hogy meséljen a munkájáról.

Csodálatos tudományos kommunikátor. Megbabonázott minket azzal, hogy elmesélte, hogy a méhlepény milyen vad és őrült szerv, amely mindezeket a csodálatos dolgokat műveli. Azonnal megkérdeztem, hogy elvégezhetem-e a mesterem kutatását a laborjában, és igent mondott.

Miután befejeztem a mesterképzést, az UCSF-en maradtam, hogy vele doktoráljak. A méhlepény fejlődésével és a magzati méhlepény terhesség alatti anya vérellátásával való kapcsolatával foglalkoztunk. Azt találtuk, hogy bizonyos specifikus irányító fehérjék a placenta sejteket az artériákba, nem pedig a vénákba irányítják, és több közleményt publikáltunk együtt.

A méhlepénykutatás alapozta meg szívvizsgálatait?

Teljesen. Egyenes vonal van a placentával kapcsolatos tanulmányainktól a vérerekkel kapcsolatos jelenlegi munkánkig.

Ennek az az oka, hogy amikor a sejtek elhagyják a méhlepényt, és az anya méhébe vándorolnak, az artériákban jutnak haza – nem a vénákba, hanem kifejezetten az artériákba. Aztán kibélelik az artériákat, és kialakítják a maguk kis, méhlepényből származó véredényeiket. Ezek átirányítják a véráramlást az anya méhéből a placenta tereibe, hogy a magzat fel tudja venni az oxigént és a tápanyagokat.

Mindennek köze van az erekhez, igaz? Egy véredényt utánoznak, és egy véredényt akarnak kooptálni, és egy kis vezetéket alkotnak.

Szóval igen, a méhlepény tanulmányozása miatt kezdtem el érdeklődni az erek és az őket mintázó különböző molekulák iránt.

Mennyire áll közel a szívinfarktusok regeneratív terápiájának megtalálásához?

Lehetetlen megjósolni. De azt mondanám, hogy 10-20 év múlva vagyunk. Jelenleg a laborom kétharmada a regenerációt tanulmányozza.

Egereken kimutattuk, hogy az általunk vizsgált biokémiai utak javíthatják a kísérleti szívroham utáni felépülést. Ez az első lépés afelé, hogy potenciálisan az emberekben is működjön. De nagyon érdekel, hogy különböző fajokat használjak, hogy új dolgokat tanuljak meg a mellékerekről.

Például a tengerimalacok az egyetlen olyan fajok, amelyek szívében tökéletesen működő mellékartériák vannak. Vagyis a kollaterálisaik teljesen át tudják irányítani a véráramlást a koszorúerek elzáródása után, így nem következik be szívizom elhalálozás. Egész életük során mellékartériáik vannak, nem csak szívsérülések következtében. Emiatt a tengerimalacok alapvetően szívroham-biztosak.

Azt kérdezzük, miben más a tengerimalac fejlődése, hogy felfedezhessük azokat a molekulákat, amelyek a kollaterálisokat képezik a szívükben. Reméljük, hogy ez más fajoknál is alkalmazást eredményez. Ezt a funkciót szeretnénk átvinni az egerekre és végül az emberekre.

Húsz év? Hosszú idő arra várni, hogy valami konkrét történjen.

Ez rendben van velem, mert sok szórakoztató dolog történik az út során. Ezért lesz valakiből eleve tudós. Detektív és művész leszel. Összeraktad a nyomokat. Aztán megtanulod, hogyan működik egy szerv.