Az áttörő nano-pajzs blokkolja a szelektív allergiás reakciókat

A Northwestern Egyetem kutatói kifejlesztették az első szelektív terápiát az allergiás reakciók megelőzésére, amelyek súlyossága a viszkető csalánkiütéstől és a könnyező szemtől a légzési nehézségekig és akár a halálig terjedhet.

Az új terápia kifejlesztéséhez a kutatók a nanorészecskéket olyan antitestekkel díszítették, amelyek képesek leállítani az allergiás reakciókért felelős specifikus immunsejteket (úgynevezett hízósejteket). A nanorészecske olyan allergént is hordoz, amely megfelel a páciens specifikus allergiájának. Ha valaki allergiás például a földimogyoróra, akkor a nanorészecske földimogyoró-fehérjét hordoz.

Ebben a kétlépcsős megközelítésben az allergén megköti az adott allergiáért felelős pontos hízósejteket, majd az antitestek csak azokat a sejteket zárják le. Ez a rendkívül célzott megközelítés lehetővé teszi a terápia számára, hogy szelektíven megelőzze az adott allergiát anélkül, hogy a teljes immunrendszert elnyomná.

Egy egérvizsgálatban a terápia 100%-os sikert mutatott az allergiás reakciók megelőzésében anélkül, hogy észrevehető mellékhatásokat okozott volna.

A kutatás ma (január 16-án) jelent meg a folyóiratban Természet Nanotechnológia. Ez az első nanoterápia a hízósejtek gátlására, így megelőzve egy adott allergénre adott allergiás reakciót.

"Jelenleg nem állnak rendelkezésre módszerek a hízósejtek specifikus megcélzására" - mondta Evan A. Scott, a Northwestern kutatója, a tanulmány vezetője. „Csak olyan gyógyszereink vannak, mint az antihisztaminok a tünetek kezelésére, és ezek nem akadályozzák meg az allergiát. Ellensúlyozzák a hisztaminok hatását, miután a hízósejtek már aktiválódtak. Ha módunk lenne arra, hogy inaktiváljuk a specifikus allergénekre reagáló hízósejteket, akkor megállíthatnánk a veszélyes immunválaszokat olyan súlyos helyzetekben, mint az anafilaxia, valamint a kevésbé súlyos reakciókat, például a szezonális allergiákat.

A legnagyobb kielégítetlen szükséglet az anafilaxiában van, ami életveszélyes lehet. Az orális immunterápia bizonyos formái bizonyos esetekben hasznosak lehetnek, de jelenleg nincs olyan, az FDA által jóváhagyott kezelési lehetőségünk, amely következetesen megelőzné az ilyen reakciókat, kivéve a jogsértő élelmiszer vagy szer elkerülését. Ellenkező esetben a súlyos reakciók kezelésére olyan kezeléseket alkalmaznak, mint az epinefrin; nem akadályozza meg őket. Nem lenne nagyszerű, ha létezne egy biztonságos és hatékony kezelés az ételallergiára, amely következetesen lehetővé tenné egy olyan élelmiszer visszaállítását az étrendbe, amelyet korábban szigorúan el kellett kerülnie?”

Dr. Bruce Bochner, a Northwestern allergia szakértője és a tanulmány társszerzője

Scott Kay Davis orvosbiológiai mérnök professzor a Northwestern McCormick School of Engineering-ben, valamint a Simpson Querrey BioNanotechnológiai Intézet és a Nemzetközi Nanotechnológiai Intézet tagja. Bochner Samuel M. Feinberg, az orvostudomány (allergia és immunológia) emeritus professzora a Northwestern Egyetem Feinbergi Orvostudományi Karában. A cikk első szerzője Fanfan Du, Scott laboratóriumának posztdoktori ösztöndíjasa, aki szorosan együttműködött az első szerzőkkel, Clayton Rischével, a Ph.D. Bochner és Scott, valamint Yang Li, a Ph.D. jelölt a Scott laborban.

Trükkös célpont

Az emberi test szinte minden szövetében található hízósejtek leginkább arról ismertek, hogy elsősorban felelősek az allergiás reakciókért. De számos más fontos szerepet is játszanak, beleértve a véráramlás szabályozását és a paraziták elleni küzdelmet. Ezért a hízósejtek teljes eltávolítása az allergiás reakciók megelőzése érdekében más hasznos, egészséges válaszreakciókat is károsíthat.

"Bár néhány gyógyszer fejlesztés alatt áll, jelenleg nincs az FDA által jóváhagyott gyógyszer, amely gátolná vagy megszüntetné a hízósejteket" - mondta Bochner. "Ez főleg azért volt nehéz, mert a hízósejtek aktiválódását vagy túlélését befolyásoló gyógyszerek a hízósejteken kívül más sejteket is megcéloznak, és így hajlamosak nemkívánatos mellékhatásokat okozni más sejtekre gyakorolt ​​hatások miatt."

Korábbi munkáiban Bochner azonosította a Siglec-6-ot, egy egyedülálló gátló receptort, amely nagymértékben és szelektíven megtalálható a hízósejteken. Ha a kutatók meg tudnák célozni ezt a receptort egy antitesttel, akkor szelektíven gátolhatnák a hízósejteket az allergia megelőzésére. De ennek az antitestnek a bevezetése önmagában elmaradt.

„Nehéz volt elérni, hogy az ellenanyagból elég magas koncentrációt érjünk el a hatáshoz” – mondta Scott. „Arra voltunk kíváncsiak, hogy nanorészecskével meg tudjuk-e növelni ezt a koncentrációt. Ha nagy sűrűségű antitesteket tudnánk egy nanorészecskére csomagolni, akkor praktikussá tudnánk tenni a használatát.

Antitestek ragasztása egy részecskére

Ahhoz, hogy az antitesteket egy nanorészecskére csomagolják, Scottnak és csapatának újabb kihívást kellett leküzdenie. Ahhoz, hogy a fehérjék (például az antitestek) hozzátapadjanak a nanorészecskékhez, általában kémiai kötést kell kialakítaniuk, amely kibontja (vagy denaturálja) a fehérjét, befolyásolva annak biológiai aktivitását. Hogy ezt a kihívást megkerülje, Scott egy korábban a laboratóriumában kifejlesztett nanorészecskéhez fordult.

Ellentétben a hagyományosabb nanorészecskékkel, amelyeknek stabil felületük van, a Scott újonnan kifejlesztett nanorészecskéje dinamikus polimerláncokat tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül képesek megváltoztatni orientációjukat, ha különböző oldószerekkel és fehérjékkel érintkeznek. Folyékony oldatokba helyezve a láncok úgy orientálódnak, hogy kedvező elektrosztatikus kölcsönhatásokat érjenek el a vízmolekulákkal. De amikor egy fehérje megérinti a nanorészecske felületét, a határfelületen lévő specifikus apró polimerláncok megfordítják orientációjukat, hogy stabilan a fehérjéhez tapadjanak anélkül, hogy kovalens kötődést kötnének hozzá. Scott csapata azt is megállapította, hogy a fehérjefelületeken lévő víztaszító zsebek kulcsfontosságúak a stabil kölcsönhatáshoz.

Felületekhez kötve a fehérjék jellemzően denaturálódnak, elveszítve bioaktivitásukat. A Scott nanorészecskéinek egyedülálló tulajdonsága, hogy képesek stabilan megkötni az enzimeket és az antitesteket, miközben megőrzik 3D-s szerkezetüket és biológiai funkcióikat. Ez azt jelenti, hogy az anti-Siglec-6 antitestek megőrizték erős affinitásukat a hízósejt receptorokhoz -; még akkor is, ha a nanorészecskék felületéhez csatlakozik.

„Ez egy egyedülállóan dinamikus felület” – mondta Scott. „Szokásos stabil felület helyett meg tudja változtatni a felületi kémiáját. Apró polimer láncokból áll, amelyek megváltoztathatják orientációjukat, hogy szükség esetén maximalizálják a kedvező kölcsönhatásokat mind a vízzel, mind a fehérjékkel.”

Amikor Scott csapata összekeverte a nanorészecskéket antitestekkel, az antitestek közel 100%-a sikeresen kötődött a nanorészecskékhez anélkül, hogy elveszítette volna képességét a specifikus célpontokhoz való kötődésre. Ennek eredménye egy nanorészecske alapú terápia, amely sűrűn csomagolt és erősen szabályozható mennyiségű több különböző antitesttel ellátott felületeket alkalmaz a hízósejtek céljára.

Szelektív leállítás

Annak érdekében, hogy valaki allergiássá váljon, a hízósejtjei felfogják és megjelenítik az adott allergén elleni antitesteket, különösen az immunglobulin E (IgE) antitesteket. Ez lehetővé teszi a hízósejtek számára a -; és reagálni -; ugyanaz az allergén ismételt expozíció után.

"Ha földimogyoró-allergiája van, és korábban reagált a földimogyoróra, akkor az immunsejtjei IgE antitesteket termeltek a földimogyoró-fehérjék ellen, és a hízósejtek összegyűjtötték ezeket" - mondta Scott. „Most arra várnak, hogy egyél még egy mogyorót. Ha megteszed, perceken belül reagálnak, és ha elég erős a válasz, az anafilaxiát eredményezhet."

Annak érdekében, hogy a hízósejteket szelektíven megcélozzák, hogy reagáljanak egy adott allergénre, a kutatók úgy tervezték meg terápiájukat, hogy csak az adott allergén IgE antitesteket hordozó hízósejteket vonják be. A nanorészecske fehérje-allergén segítségével kapcsolatba lép a hízósejteken lévő IgE antitestekkel, majd egy antitest segítségével kapcsolja be a Siglec-6 receptort, hogy leállítsa a hízósejt reakcióképességét. És mivel csak a hízósejtek jelenítenek meg Siglec-6 receptorokat, a nanorészecske nem tud más sejttípusokhoz kötődni -; olyan stratégia, amely hatékonyan korlátozza a mellékhatásokat.

„Bármilyen allergént használhat, és szelektíven leállítja az adott allergénre adott választ” – mondta Scott. „Az allergén általában aktiválja a hízósejtet. De ugyanakkor az allergén kötődik, a nanorészecskén lévő antitest a gátló Siglec-6 receptorhoz is kapcsolódik. E két ellentmondó jel alapján a hízósejt úgy dönt, hogy nem aktiválódik, és békén kell hagynia az allergént. Szelektíven leállítja az adott allergénre adott választ. Ennek a megközelítésnek az a szépsége, hogy nincs szükség az összes hízósejt megölésére vagy eltávolítására. És biztonsági szempontból, ha a nanorészecske véletlenül rossz sejttípushoz tapad, az a sejt egyszerűen nem reagál.”

Anafilaxia megelőzése egerekben

Miután az emberi szövetből származó hízósejteket használó sejttenyészetekben sikert értek el, a kutatók terápiájukat humanizált egérmodellbe helyezték át. Mivel az egerek hízósejtjei nem rendelkeznek Siglec-6 receptorral, Bochner csapata olyan egérmodellt fejlesztett ki, amely emberi hízósejteket tartalmaz a szöveteikben. A kutatók allergén hatásának tették ki az egereket, és egyidejűleg a nanoterápiát is beadták.

Egyetlen egér sem szenvedett anafilaxiás sokkot, és mindegyik túlélte.

"Az allergiás reakció nyomon követésének legegyszerűbb módja a testhőmérséklet változásainak követése" - mondta Scott. „Nem láttunk változást a hőmérsékletben. Nem érkezett válasz. Ezenkívül az egerek egészségesek maradtak, és nem mutatták allergiás reakció külső jeleit."

"Az egér hízósejtek felszínén nem található Siglec-6, mint az emberekén, de a lehető legközelebb kerültünk a tényleges humán vizsgálatokhoz azáltal, hogy ezeket a nanorészecskéket speciális egereken teszteltük, amelyek szöveteiben emberi hízósejtek voltak" - mondta Bochner. . "Meg tudtuk mutatni, hogy ezek a humanizált egerek védettek az anafilaxiával szemben."

Ezt követően a kutatók azt tervezik, hogy feltárják nanoterápiájukat más hízósejtekkel kapcsolatos betegségek, köztük a mastocytosis, a hízósejtrák ritka formája kezelésére. Azt is vizsgálják, hogyan lehet gyógyszereket tölteni a nanorészecskékbe, hogy a masztocitózisban szelektíven elpusztítsák a hízósejteket anélkül, hogy más sejttípusokat károsítanának.

A „Több bioaktív fehérje szabályozott adszorpciója lehetővé teszi a célzott hízósejt-nanoterápiát” című tanulmányt az Országos Orvosbiológiai Képalkotó és Biomérnöki Intézet (1R01EB030629-01A1 támogatási szám) és az Országos Allergia és Fertőző Betegségek Intézete (R21AI159586 támogatási szám) támogatta.

• SEO által támogatott tartalom és PR terjesztés. Erősödjön még ma.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Erősítse meg magát. Hozzáférés itt.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Felerősített tudás. Hozzáférés itt.
• PlatoESG. Carbon, CleanTech, Energia, Környezet, Nap, Hulladékgazdálkodás. Hozzáférés itt.
• PlatoHealth. Biotechnológiai és klinikai vizsgálatok intelligencia. Hozzáférés itt.
• Forrás: https://www.news-medical.net/news/20240116/Breakthrough-nano-shield-blocks-selective-allergic-reactions.aspx