Aktív összetevő és segédanyag vita a nanomedicinákról

Újra kiadta Platón

Követő: 0

A ribonukleinsav (RNS) alapú nanomedicinák közelmúltbeli jóváhagyásában található egy idevágó esettanulmány a fenti előfeltevéshez, amely szintén rávilágít a szabályozási felülvizsgálatban tapasztalható eltérésekre. A közeli rokon LNP-ket a következő három RNS-gyógyszer szállítórendszereként használták: Alnylam RNSi-alapú terápia az örökletes transztiretin (hATTR) amiloidózis kezelésére (kereskedelmi név: Onpattro); az mRNS-technológián alapuló Pfizer–BioNTech COVID-19 vakcina (kereskedelmi név: Comirnaty); valamint a Moderna COVID-19 vakcina (kereskedelmi név: Spikevax), amely szintén mRNS technológián alapul. A három LNP termék egyes összetevői nagyon hasonlóak (XNUMX. 1.)¹⁶. Röviden, az LNP-k egy ionizálható kationos lipidből, egy PEGilezett lipidből, koleszterinből és egy szerkezeti lipidből (disztearoil-foszfatidil-kolin; DSPC) állnak.

Ábra 1 — **1. ábra: Hasonló LNP-k az Onpattro-ban, a Comirnaty-ban és a Spikevax-ban.**

Mindhárom gyógyszert jóváhagyta az FDA és az EMA. Mégis, annak ellenére, hogy az LNP összetétele nagyon hasonló volt, a kérelmező a Spikevax LNP összetevőit eltérően osztályozta. Ezt a besorolást az FDA elfogadta, és ennek következtében a Spikevax LNP-t másként értékelték, mint a másik két termék rokon LNP-jét. Az alábbiakban összehasonlítjuk és összehasonlítjuk a vonatkozó szabályozási dokumentációkat. Az EMA esetében ezek a részletek az Európai Nyilvános Értékelési Jelentésben (EPAR), az Egyesült Államok FDA esetében pedig a nyilvánosan hozzáférhető felülvizsgálati és jóváhagyási dokumentumokban (FDA jóváhagyási levelek, termékcímkék, szabályozási intézkedések összefoglaló alapjai és felülvizsgálati feljegyzések) tartalmazzák az információkat. ).

Onpattro

Az EMA szerint az Onpattro gyógyszerkészítmény egy LNP, amelyet négy lipid segédanyag keveréke képez, amelyek a kettős szálú siRNS (ds-siRNS) patisiran-nátriumot (hatóanyag) kapszulázzák. A lipidek közül kettő, a DLin-MC3-DMA és a PEG2000-C-DMG új segédanyagnak számít.¹⁷. Az amerikai FDA hasonlóan az LNP-t alkotó négy lipidkomponenst tekinti segédanyagnak, a DLin-MC3-DMA és a PEG2000-C-DMG szintén újdonságnak számít.¹⁸.

Spikevax

Szabályozási dossziéjuk kezdeti benyújtásakor a Moderna az mRNS-t és a lipidkomponenseket nyilvánította gyógyszeranyagként¹⁹. Az EMA ezen első változat felülvizsgálata során rámutatott, hogy csak az mRNS-t kell hatóanyagnak tekinteni. A Spikevax dossziét ezért módosítani kellett, hogy az megfeleljen az EU követelményeinek, mivel az EMA az LNP mind a négy lipid komponensét segédanyagnak tekinti. Ezek közül kettő újszerűnek számít, nevezetesen az SM-102, amely egy ionizálható lipid segédanyag, és a polietilénglikol-lipid konjugátum, a PEG2000-DMG (ref. ¹⁹).

Az EMA felülvizsgálatával ellentétben az FDA elfogadta a Moderna PEG2000-DMG és SM-102 besorolását a gyógyszer kiindulási anyagaként, nem pedig segédanyagként.²⁰ és a szabályozási dosszié ennek megfelelően strukturált maradt. A segédanyagok teljes listája nem tartalmazza a PEG2000-DMG-t és az SM-102-t (és a két fennmaradó lipidet sem), és a Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) BLA Review Memorandum kifejezetten kimondja, hogy az mRNS-1273 gyógyszerkészítmény nem tartalmaz új segédanyagokat. Az FDA szabályozási intézkedéseinek összefoglaló alapja az LNP-t is felsorolja a hatóanyag leírása alatt²¹. Az FDA Spikevax-ra vonatkozó toxikológiai felülvizsgálata, a CMC-szakaszban hozott saját döntése mellett²² az SM-102-t és a PEG2000-DMG-t „inaktív összetevőként” azonosítja, ezért az SM-102-t és a PEG2000-DMG-t inkább segédanyagnak tekinti, mint a hatóanyag kiindulási anyagának.

Comirnaty

A Spikevaxról készített áttekintésével összhangban az EMA a Comirnaty szerkezeti lipidjeit, a DSPC-t és a koleszterint, valamint az ALC-0315 és ALC-0159 funkcionális lipideket tekinti segédanyagnak, az utóbbi kettőt pedig újszerűnek tekinti.²³. Ezzel és a Spikevax-ra vonatkozó határozatával ellentétben az FDA kijelenti, hogy a Comirnaty négy farmakológiailag inaktív lipid segédanyagot tartalmaz. Nevezetesen a DSPC, a koleszterin, az ALC-0159 és az ALC-0315, az utóbbi kettőt új segédanyagként írják le.²⁴. Az FDA szabályozási intézkedéseinek összefoglaló alapja szerint a Comirnaty LNP-t alkotó négy lipid „lipid komponens” funkciót tölt be, míg az összes többi összetevő, szintén állítólagos inaktív összetevő, segédanyagnak minősül.²⁵.

Röviden, az FDA felülvizsgálta a Spikevax lipidjeit a gyógyszer részeként, míg az Onpattro és a Comirnaty nagyon hasonló lipidjeit segédanyagként vizsgálta. Az EMA következetesebb volt a felülvizsgálat során, mivel a lipidek mindhárom LNP-ben segédanyagként szerepelnek. Hangsúlyozzuk, hogy az erre a három LNP-re vonatkozó esettanulmányunk nem értékeli a szabályozási dossziékban megadott védett adatokat, és a nyilvánosan elérhető információkra korlátozódik.