Ensimmäinen Pangenome-kartta vangitsee koko ihmisen geneettisen monimuotoisuuden

Ensimmäinen Pangenome-kartta vangitsee koko ihmisen geneettisen monimuotoisuuden

Aikaleima: 16. toukokuuta 2023 klo 10
Lähdesolmu: 2657783

Ajattele ensimmäistä luonnosta ihmisen genomista kirjana. Juuri vuosisadan vaihteen jälkeen julkaistu ihmisen genomi tasoitti tietä transformatiivisille terapioille. Geenien muokkaus ja geeniterapiat nyt taistelevat aiemmin hoitamattomia sairauksia vastaan. Geneettisten kirjainten A, T, C ja G vertaaminen lähimpien evolutionaaristen serkkujemme kirjaimiin paljastaa evoluutiomme ja älykkyytemme juuret.

Mutta mitä tai ketä "meidän" tarkoittaa?

Teknologisista rajoituksista johtuen nykyinen referenssigenomi koottiin sekvensoidun DNA:n paloista kouralliselta ihmiseltä, jotka olivat enimmäkseen eurooppalaisia ​​ja afrikkalaisia. Vaikka "ihmiskunnan kirja" on korvaamaton geneettisten sairauksien metsästämisessä, se tuskin tiivistää ihmisten geneettistä monimuotoisuutta ympäri maailmaa.

Uusi tutkimus julkaistu luonto ottaa ensimmäisen askeleen laajentaakseen soveltamisalaansa. Noin vuosikymmen valmistuneessa tutkimuksessa vangittiin 47 ihmisen genomit Aasiasta, Afrikasta, Amerikasta ja Euroopasta. Herkuleinen ponnistus sekvensoi yhteensä 94 genomia, yksi jokaista kromosomisarjaa kohden jokaiselle henkilölle.

Lopputuloksena on ensimmäinen luonnos ihmisen "pangenomista" - jokaisesta yksilöstä peräisin olevien geneettisten tietojen kokoelma, joka on koottu huolellisesti yhdeksi viitteeksi. Kirjan sijaan uusi tietorakenne on nyt kirjasto, joka tallentaa ihmisten rikkaan geneettisen historian ympäri maailmaa.

"Tämä on kuin siirtyminen mustavalkotelevisiosta 1080p-tarkkuuteen." sanoi Tohtori Keolu Fox Kalifornian yliopistosta San Diegosta, joka ei ollut mukana tutkimuksessa.

Tutkimus on osa Human Pangenome Reference Consortium (HPRC), kunnianhimoinen kansainvälinen hanke, joka käynnistettiin vuonna 2019, jotta lajimme monimuotoisuus saadaan taltioitua kattavaan hakusanakirjaan. Kaukana akateemisesta pyrkimyksestä, monipuolinen viittaus auttaa tutkijoita hiomaan sairauksien geneettisiä yhteyksiä sukujuuresta riippumatta.

"Se on poikkeuksellinen edistysaskel… Se tekee kuvan ihmisen geneettisestä muuntelusta tarkemman ja täydellisemmän," sanoi Tri Mashaal Sohail Meksikon kansallisesta autonomisesta yliopistosta, joka ei ollut mukana tutkimuksessa.

Ihmiskunnan geneettisen suunnitelman etsintä

Ihmisen genomin ensimmäinen luonnos oli voitto. Mutta koska kahdeksan prosenttia yksityiskohdista puuttui, se sisälsi myös puolueellisuutta.

Geneettisissä tutkimuksissa tutkijat yhdistävät usein potilaiden genomeja vertailugenomiin metsästääkseen sairauksia aiheuttavia DNA-variantteja. Mutta samoin kuin kirjoitusvirheiden tarkistaminen sanakirjan avulla, prosessi kärsii, jos sanakirja on epätäydellinen tai jos se sisältää vain yhden version sanan oikeinkirjoituksesta (esimerkiksi amerikkalainen "huumori" vs. brittiläinen "huumori".

Ilman täydellistä monipuolista DNA-atlastaa harvinaisiin sairauksiin liittyvien geenien tulkitseminen on vaikeaa – varsinkin jos mukana on useita geenejä tai jos vastaukset haudataan monimutkaisiin DNA-rakenteisiin, jotka ovat ainutlaatuisia tietylle populaatiolle.

Sitten on diagnoosin ja terapian ongelma. Syövän ennustajat, esimerkiksi, eivät välttämättä toimi yhtä hyvin Aasian ja Afrikan perinnöille, koska ne on kehitetty käyttämällä suurelta osin eurooppalaista genomiviittausta.

Tiedemiehet ovat tietoisia näistä hikkauksista ja ovat lisänneet ensimmäiseen luonnokseen vuosikymmeniä, ja viimeisin päivitys GRCh38 julkaistiin vuonna 2017. Vaikka tietokannassa on 20 ihmisen DNA:ta, sitä hallitsee yksi henkilö yli 70 prosentin osuudella. Viime vuonna toinen ryhmä julkaistu kartta, joka käytännössä tallensi koko ihmisen genomin – mutta vain yhden.

Vaikka yksittäinen genomi on "suuri saavutus, se ei voi edustaa lajimme geneettistä monimuotoisuutta", kirjoittajat sanoivat.

Geneettinen metrokartta

Uusi tutkimus on ensimmäinen askel laajennuksen laajentamiseksi. Tiimi kokosi DNA-sekvenssejä 47 yksilöltä ja heidän vanhempansa kaikilta mantereilta odottavat Etelämannerta. Koska jokaisella ihmisellä on kaksi sarjaa kromosomeja, he yhdessä sekvensoivat 94 genomikokoonpanoa.

Teknologisista rajoituksista johtuen tutkijat ovat pitkään päivittäneet GRCh3-viittausta eräänlaisella biologisella kopiointieditointilla: korjaamalla pieniä virheitä, täyttämällä aukkoja tai lisäämällä uusia variantteja. Suurin osa uusista tiedoista on lyhyitä DNA-sekvenssejä ihmisiltä, ​​jotka eroavat viitteestä. Mutta niiden lyhyt pituus vaikeuttaa tietojen oikein sijoittamista referenssigenomiin.

Näiden ongelmien vuoksi "olemme saattanut jättää väliin yli 70 prosenttia rakenteellisista varianteista perinteisissä koko genomin sekvensointitutkimuksissa". kirjoitti joukkue.

Innovatiivisten geneettisten työkalujen räjähdysmäisen kasvun ansiosta viime vuosikymmenen aikana on kuitenkin nyt mahdollista siepata pidempiä DNA-lukuja yksilöltä. Kuten 1,000 palasen palapelin ratkaiseminen verrattuna vain 100 palasen palapeliin, pidemmät lukemat tekevät palasten kokoamisesta täydelliseksi genomisekvenssiksi tarkasti. Kaiken kaikkiaan uusi tutkimus lisäsi 119 miljoonaa emäsparia - DNA:n perusyksikköä - GRCh38:n nykyiseen 3.2 miljardin tietokantaan.

Seuraava askel oli huiman aineiston sotkeminen purettavissa olevaksi atlasiksi.

Tässä ryhmä käytti näppärää kuvaajamenetelmää, joka on analoginen useiden haarojen sisältävän metrokartan kanssa. Jaetut geneettiset sekvenssit konvergoivat yhdeksi riviksi. Tietyillä "pysäkeillä", joissa geneettiset sekvenssit eroavat toisistaan, ne hajaantuvat erillisiin riveihin. Jotkut saattavat lopulta konvergoida uudelleen toiseksi yhteiseksi jaettujen sekvenssien riviksi. Kaiken kaikkiaan kaavion avulla on suhteellisen helppoa erottaa useille ihmisille jaetut DNA-alueet ja vangita kullekin yksilölle ainutlaatuiset alueet.

Lopputuloksena on ensimmäinen luonnos ihmisen pangenomista.

Löytö monimuotoisuudesta

Konseptin todisteena pangenomi osoitti arvonsa kaksi opinnot joka keskittyi geneettisiin alueisiin, joita oli aiemmin vaikea tutkia. Nämä geneettisen materiaalin palaset, joita kutsutaan toistuviksi DNA-alueiksi, ovat kuin turhauttavan samankaltaisia ​​palapelin palasia, mikä vaikeuttaa niiden tarkkaa sijoittamista laajempaan genomiseen kokoonpanoon.

Silti heillä voi olla myös avain sukusolujen suunnitteluun ja ihmislajin evoluutioon. Nämä alueet ovat kriittisesti taustalla prosessille, joka auttaa kehittämään terveitä siittiöitä ja munasoluja, mutta niitä oli aiemmin vaikea tutkia. Pangenomia käyttämällä yksi tutkimus havaitsi suuria eroja näiden geenisegmenttien kopioinnissa ja sekoittumisessa yksilöiden välillä.

"On jännittävää nähdä segmenttien päällekkäisyyksien tarkka karakterisointi, koska päällekkäiset sekvenssit voivat edistää uusien, erikoistuneiden roolien kehittymistä geenille." sanoi Drs. Brain McStay Galwayn yliopistosta Irlannista ja Hákon Jónsson deCODE geneticsistä Reykjavikissa Islannissa, jotka eivät olleet mukana tutkimuksessa.

Pangenomi voi myös valaista genomista "pimeää ainetta", jota ei ole edustettuna GRCh38-viittauksessa. Vangitsemalla paljon monimuotoisemman geneettisen maiseman voimme ehkä löytää harvinaisia, mutta seurauksellisia mutaatioita, jotka johtavat sairauksiin.

Nämä tutkimukset ovat vain esimakua tulevasta. Pangenomi luovutetaan tutkijoille resurssina käytettäväksi omissa tutkimuksissaan.

Kartta on vasta ensimmäinen luonnos. Mutta tiimi aikoo jo laajentaa tietojoukkoa tavoitteenaan saavuttaa 350 ihmistä ensi vuoteen mennessä. Konsortio laajentaa myös aktiivisesti yhteistyötään muihin perinteisesti aliedustettuihin osiin maailmaa, kuten osiin Lähi-itään ja syrjäytyneisiin ryhmiin kuuluviin ihmisiin.

Tutkittaessa kirjailija tohtori Eimear Kennyä Icahn School of Medicine -koulussa Mount Sinai -projektissa avoimuus, yksityisyys ja etiikka ovat tärkeitä.

"Ymmärrämme, että tämä työ on genomitutkimuksen eturintamassa ja sillä on erityispiirteitä, mukaan lukien avoin pääsy dataan", hän sanoi. "[Nämä yksityiskohdat] vaativat paljon harkintaa ja että sovellukset voivat herättää eettisiä, oikeudellisia ja sosiaalisia kysymyksiä."

Kuva pistetilanne: Darryl Leja / NHGRI

Aikaleima:

Lisää aiheesta Singulaarisuus Hub