Hän tutkii kasvavia valtimoita auttamaan sydänkohtauksesta toipumista

On arvioitu, että ihmiskehossa on noin 60,000 XNUMX mailia verisuonia. Sydämen on pumpattava verta jokaisen sentin läpi lakkaamatta täyttääkseen kehon pohjattomat hapen ja ravintoaineiden tarpeet. Mutta koska sydämellä on myös omat tarpeensa, osa näistä suonista muodostaa sepelvaltimoiden filigraanin, joka kulkee sydänlihaksen läpi. Jos jokin menee pieleen näissä valtimoissa – kuten silloin, kun niiden limakalvolla kasvava kolesteroliplakki repeytyy ja tukkii ne – sydämen osat voivat toimia väärin ja joskus kuolla. Vaikka joku selviytyisikin sellaisesta sydänkohtauksesta, syntyvä arpikudos voi pysyvästi heikentää sydämen voimaa ja tehokkuutta. Sepelvaltimoiden kasvun, kehityksen ja ylläpidon ymmärtäminen on siksi ratkaisevan tärkeää sydänsairauksien määrän vähentämiseksi.

Kristy punainen hevonen, Stanfordin yliopiston biologian apulaisprofessori ja koulun kantasolubiologian ja regeneratiivisen lääketieteen instituutin jäsen, on tullut edelläkävijä tämän ymmärryksen saavuttamisessa. Hän on julkaissut uraauurtavia tutkimuksia verisuonten alkuperästä nisäkkäiden sydämessä. Toivotaan, että se, mitä hän ja hänen kollegansa ovat oppineet näiden verisuonten kasvusta sikiön kehityksen aikana, voisivat auttaa pelastamaan sydämen sydänkohtauksen jälkeen.

Vuonna 2021 Howard Hughes Medical Institute (HHMI) valitsi Red Horsen sen arvostetun Tutkijaohjelma, ehkä rikkain palkinto biologiassa. Hänen Stanfordin laboratorionsa saa 9 miljoonaa dollaria seitsemän vuoden aikana rahoittaakseen tutkimustaan. Apuraha on ollut siunaus hänen tieteelleen, mutta se on myös luonut tšerokkilaista syntyperää olevalle Red Horselle mahdollisuuksia tuplata tukeaan ja tukeaan intiaanien tutkijoille.

Quanta puhui Red Horsen kanssa viime kesänä hänen vieraillessaan New Yorkissa ja myöhemmin videopuheluissa. Haastattelut on tiivistetty ja muokattu selvyyden vuoksi.

Vuonna 2021 sinut nimitettiin HHMI-tutkijaksi sydänkudoksen uudistamiseen ja korjaamiseen liittyvään tutkimukseesi. Voitko kuvailla näitä tutkimuksia?

Tämä työ keskittyi sydämeen ja sen verisuoniin - niiden alkionkehitykseen ja biologisiin toimintoihin. Erityisesti olemme keskittyneet siihen, miten sydän- ja verisuonijärjestelmä muodostuu, ja erikoistuneisiin verisuoniin, joita kutsutaan sivuvaltimoiksi. Näitä löytyy eläimistä, kuten hiiristä ja marsuista, ja myös joistakin (mutta ei kaikista) ihmisistä.

Yleensä vakuudet muodostuvat vasteena sydänvauriolle. Kun sepelvaltimoissa on vaurioita, jotka tuovat verta sydänlihakseen, sivuvaltimot muodostavat uusia yhteyksiä loukkaantuneelle alueelle. Tutkimuksessamme olemme havainneet, että kun sepelvaltimot tukkeutuvat, vakuuksista voi joissain tapauksissa tulla vaihtoehtoinen verenvirtausreitti sydänlihakseen. Ne voivat toimia luonnollisina ohituksina.

Voiko tämä olla tärkeää sydänsairauksien hoidossa?

Kyllä, toivomme, että vakuuksien ymmärtäminen voi olla avainasemassa uudentyyppisessä regeneratiivisessa terapiassa. Olemme tutkineet, kuinka tämäntyyppiset verisuonet kehittyvät ja voisiko niiden kasvun saaminen jossain vaiheessa tulevaisuudessa olla tehokasta hoitoa ihmisille, joilla on tukkeutuneet sepelvaltimot.

Sydänkohtauksia esiintyy, kun veri ei pääse kiertämään verisuonitukoksia. Kuten aivohalvaukset, ne tapahtuvat verisuonissa. Kun sydänlihakselta evätään happi ja ravinteet, sydänkudos kuolee. Tästä syystä monissa tapauksissa seurauksena on sydämen vajaatoiminta. Mutta entä jos löytäisimme tavan luoda uusia sepelvaltimoita tuomaan ravinteita sydämeen? Voimmeko estää sydänlihaksen kuoleman?

Yksi suurista löydöistämme on, että nisäkkään sydämeen sivut muodostuvat helposti heti syntymän jälkeen – siis vastasyntyneillä tai vastasyntyneillä. Tämä voi olla yksi syy siihen, miksi vastasyntyneiden sydänkohtausten harvoissa tapauksissa he voivat parantua nopeasti. Niiden sivut ulottuvat ulos tavallisista valtimoista ja siirtyvät kohti vammaa. Mutta aikuisilla prosessi on vähemmän tehokas.

Kuinka pitkälle olet päässyt tutkimuksessasi?

No, muun muassa olemme havainneet, että nämä sivuvaltimot on valmistettu samantyyppisistä soluista kuin tavalliset valtimot.

Ennen tutkimustamme ajateltiin, että uudet vakuudet olivat vain muuttuneita kapillaareja - pieniä, olemassa olevia verisuonia, joita laajennettiin ja rakennettiin uudelleen. Näin tapahtuu, mutta vakuudet voivat itse asiassa myös kasvaa uudelleen olemassa olevista valtimoista.

Kokeissa nuorilla hiirillä loimme verisuonitukoksia ja sydänkohtauksia. Tämä käynnisti uusien vakuuksien kehittymisen eläimissä. Vakuudet olivat peräisin tavallisten valtimoiden limakalvosta ja kasvoivat sitten vaurion paikkaan.

Myöhemmin tunnistimme proteiinin, CXCL12, joka aktivoi sivuvaltimon muodostumisen. Käytimme sitä herättämään prosessin uudelleen aikuisilla hiirillä. Tällä hetkellä etsimme muita tähän prosessiin osallistuvia proteiineja. Seuraavaksi aiomme oppia, miksi joillakin ihmisillä on vakuuksia ja toisilla ei.

Tunnetut tutkijat sanovat, että sinä ja kollegasi olette muuttaneet sepelvaltimotutkimusta. Stanfordin kollegasi Irving Weissman, legendaarinen kantasolututkija, kertoi minulle: "Kristy on antanut meille täysin erilaisen tavan tarkastella verisuonia."

Luulen, että hän puhuu tohtorityöstäni Mark Krasnow. Ennen kuin julkaisimme sen vuonna 2010, perinteinen viisaus oli, että sepelvaltimot tehtiin alkion sydämen solukuoresta - epikardiukseksi kutsutusta kudoksesta. Kokeissamme kuitenkin havaitsimme, että ne ovat sen sijaan peräisin kahdesta muusta lähteestä: sydämen vieressä olevasta laskimosta, jota kutsutaan sinus venosukseksi, ja sydämen sisävuorauksesta, endokardiumista.

Tämän selvittämiseksi käytin uusia tekniikoita sydämen kehityksen tarkastelussa. Vanha tapa saada ikkuna siitä, mitä tapahtuu, oli tehdä kudosleikkeitä, erittäin ohuita kudosviipaleita, jotka katsoivat pieniä sydämen paloja yksi kerrallaan. Toin tämän idean katsoa koko urua kerralla. Tämä lähestymistapa paljasti sepelvaltimoiden alkuperän, koska pystyit näkemään, mistä ne nousevat, ja voit nähdä fyysisiä yhteyksiä, joita et voinut nähdä, kun vain viipaloit ja viipaloit kudosta.

Lisäksi Irv Weissman oli luonut tämän uuden tekniikan yksittäisten solujen tarkasteluun. Hän oli tehnyt tämän erityisesti modifioitujen hiirten linjan, jossa pystyimme merkitsemään vain muutaman solun alueella värillä. Solujen merkitsemisen jälkeen voit nähdä kehityksen aikana, mihin solut ja niiden jälkeläiset muuttivat. Käytimme sitä auttamaan meitä vahvistamaan, että sepelvaltimot tulivat laskimosta ja sydämen sisäkerroksesta.

Oli varmasti jännittävää löytää jotain niin odottamatonta.

Ehdottomasti. Oli jännittävää, kun todella näimme, että oli olemassa nämä kaksi erilaista sepelvaltimoiden kantasolua, ja näimme niiden tulevan sydänkammion sisältä.

Voisit nähdä sydämen sisäpuolen sylkevän näitä pieniä palloja. Ne ponnahtivat esiin näissä ympyröissä ikään kuin ne olisivat pieniä rantapalloja. Ja sitten ne levisivät. Olin kuin: "Mitä? Vau!" Emme odottaneet verisuonten kasvavan näin.

Kiehtovaa on myös se, että jos tarkastellaan yksittäisiä soluja varhaisessa sepelvaltioiden kehityksessä, voit kertoa, mitkä solut ovat peräisin suonesta ja mitkä sydämen limakalvosta. Niillä on erilaisia ​​molekyylimerkkejä. Mutta siihen mennessä, kun sepelvaltimot ovat kypsyneet, kaikki solut näyttävät lähentyvän täsmälleen samaan muotoon identtisen geeniekspression tasolle asti. Joten ne reagoivat sydänvammoihin samalla tavalla.

Miksi luonnolla olisi kaksi eri tapaa tehdä samat solut? Se näyttää oudon tuhlaalta.

Siitä on ainakin pari ajatusta. Yksi mahdollisuus on, että koska sepelvaltimot ovat niin tärkeitä eläimen terveydelle, tämä antaa meille varatavan kasvattaa niitä. Kokeissa olemme osoittaneet, että jos sepelvaltimoiden kasvu sinus venosuksesta keskeytyy, endokardiumin verisuonet laajenevat täyttämään aukon.

Kahden lähteen käyttö voi myös auttaa sepelvaltimoiden verkkoa kasvamaan nopeammin. Enemmän lähtöainetta tarkoittaa nopeampaa laajenemista. Verisuonten optimaalinen kasvu näyttää olevan tärkeää, jotta varmistetaan, että itse sydänlihas kehittyy nopeasti tiiviiksi, kompaktiksi muodoksi, jota sydän tarvitsee lyödäkseen tehokkaasti.

- luonto paperi, jossa te, Weissman ja Krasnow, kuvailitte kahta sepelvaltimoiden lähdettä, oli pommi. Mietitkö myöhemmin, olisitko koskaan ylittänyt sen?

Se oli räikeä juttu, tuo löytö. Ja kun teet räikeän asian, monet ihmiset keskustelevat siitä ja ihmettelevät, onko se todella totta. Se, mitä tein muutaman seuraavan vuoden aikana laboratoriossani, oli kehittää uusia työkaluja, jotta voimme takoa sen. Osoitimme, että räikeä paperi oli todella totta, ja seuraavaksi ryhdyin todistamaan yksityiskohdat.

Se on yksi niistä asioista, jotka ovat mielestäni erikoisia laboratoriossani. Emme vain etsi näyttävää julkaisua ja siirry sitten eteenpäin. Käytämme aikaa biologian kuvaamiseen ja teemme todellista työtä varmistaaksemme, että olemme oikeassa.

HHMI-tutkijaohjelma on yksi biologisen tutkimuksen rikkaimmista kunnianosoituksista. Sinulle luvattiin siitä 9 miljoonaa dollaria seitsemän vuoden aikana. Muuttiko se elämääsi?

Se muutti kaiken. Kuten voit kuvitella, on äärimmäisen vapauttavaa saada vankka rahoitus seitsemäksi vuodeksi. Se tarkoittaa, että voin johtaa laboratoriotani haluamallani tavalla. Olen voinut ostaa uusia edistyksellisiä laitteita, palkata ammattimaisen laboratoriopäällikön, ottaa lisää tukihenkilöstöä.

Mielenkiintoista - ja tämä oli yllätys - HHMI-apuraha sai minut myös menemään hyvin syvälle perintööni. Sen jälkeen kun apuraha oli ilmoitettu, aloin kuulla ihmisiltä, ​​joista monet olivat nuoria alkuperäisopiskelijoita, kysymässä, millaista on olla intiaani, joka työskentelee tieteen parissa.

Luulen, että he näkivät nimeni tutkijoiden luettelossa ja ottivat sitten yhteyttä minuun. Olen yrittänyt vastata ja mentoroida. Mutta heidän tiedustelunsa saivat minut myös oppimaan lisää omasta taustastani.

Mitä tiesit – tai et tiennyt – perinnöstäsi?

Kasvoin tietäen, että olen kaksirotuinen. Minulle kerrottiin olevani neljännes intiaani.

Mutta suhteeni perintööni oli monimutkainen. Minusta on surullista, etten tiennyt siitä sen enempää, kun olin lapsi. Äitini, joka on valkoinen, oli hyvin nuori, kun hän sai minut. Hän ja isäni erosivat ennen kuin olin vuoden ikäinen. Myöhemmin liikuimme paljon: Arizona, Nevada, Arkansas.

Isäni oli Ph.D. insinööri New Mexicossa. Vaikka näin hänet usein, kun olimme yhdessä, emme juurikaan keskustelleet perinnössämme. Hän ei ollut kovinkaan yhteydessä omaan isäänsä. Hän oli kasvanut Arkansasissa, ja hänen isänsä, isoisäni, asui Kaliforniassa.

20-vuotiaana muutin Kaliforniaan tutkijakouluun, ja silloin isäni yhdisti minut isäänsä ja Red Horses -ryhmään. Isoisäni, jota olen nyt todella lähellä, oli villi nuoruus. Lopulta asettuessaan asumaan hän valmistui opetushallinnon tohtoriksi. Hän johti Amerikan intiaanien opinto-ohjelmia UCLA:ssa Arizonan osavaltiossa ja Minnesotan yliopistossa Duluthissa, jossa hän oli dekaani.

Isoisäni kertoi myös, mitä hän tiesi perheestämme. Hänen isänsä, isoisäni, oli orvoksi jäänyt Cherokee Oklahomasta. Hän oli muuttanut lahden alueelle ja asunut siellä alkuperäiskansojen keskuudessa. Samanaikaisista sanomalehdistä olen oppinut, että isoisoisäni oli alkuperäisyhteisön puolestapuhuja ja taisteli heidän kansalaisoikeuksiensa puolesta.

Perheesi uhmaa stereotypioita.

Kyllä, se on mielenkiintoista: en kasvanut isäni kanssa asuessani, enkä usko, että hän edes tapasi isäänsä ennen kuin hän oli 18. Silti meillä kaikilla kolmella on tohtorin tutkinnot!

Äärimmäinen päättäväisyys näyttää olevan punaisen hevosen ominaisuus. Isoisäni isoisäni, joka kuoli suunnilleen minun syntymäni aikaan, sai paljon lapsia eri naisten kanssa. Olen tavannut joitain heistä. He ovat täynnä energiaa ja päättäväisyyttä. Minä, olen hyvin ujo, mutta minulla on tämä hullu ajatus. Lapsena mietin, mistä se tulee. Sitten tapasin punaiset hevoset. Me kaikki olemme sellaisia!

Oletko aina halunnut olla tiedemies?

Sanoisin, että lapsena tavoitteeni olivat epäkeskeisiä. Se saattaa johtua siitä, että liikumme niin paljon. Olin sosiaalisesti kömpelö. Vietin paljon aikaa yksin.

Tieteestä tuli intohimoni lukiossa. Asuimme silloin Arkansasissa. Lukion biologian opettajani, neiti Parnell, sytytti tiedetulen. Yksi hieno opettaja voi tehdä sen.

Myöhemmin Arkansasin yliopiston perustutkinto-opiskelijana suoritin immunologian kurssin, ja suoriuduin niin hyvin, että ohjaaja sanoi: "Kristy, sinä voisit tehdä laboratoriotyötä."

Olin kuin: "Mikä tuo on?"

Sitten minut lähetettiin työskentelemään tutkimuksessa, jossa syötin poikasille lisäainetta nähdäkseni, tehostiko se heidän immuunijärjestelmäänsä. Ottaisin poikasten veren ja lasken heidän immuunisolunsa. Tämä oli minusta niin jännittävää. Se sai minut täysin koukkuun tutkimukseen.

Miten valitsit tutkijakoulun?

Tiedätkö, Arkansasin yliopistossa he eivät olleet kovin hyviä neuvonnassa. Minulla oli vahvat arvosanat ja suuri innostus, ja hain useisiin tohtoriohjelmiin. En päässyt mihinkään.

Lopulta tapahtui, että San Franciscon osavaltiossa oli maisteriohjelma, jonka tarkoituksena oli tuoda aliedustettuja ihmisiä tieteeseen. Luulen, että he näkivät nimeni ja heidän on täytynyt ajatella: "Haluamme tämän jonkun."

Pidätkö itseäsi ihmisenä, joka hyötyi positiivisesta toiminnasta?

Ehdottomasti. Ja tänään oman laboratorioni johtajana yritän maksaa sen takaisin kannustamalla aliedustettujen ryhmien opiskelijoita. Laboratoriossani työskentelee tällä hetkellä kolme syntyperäistä opiskelijaa, mikä on poikkeuksellisen harvinaista Stanfordin yliopistossa ja vastaavissa oppilaitoksissa.

Miltä sinusta tuntuu, kun kuulet hyökkäyksistä myönteisiä toimintaohjelmia vastaan?

Se vaivaa minua, koska he sanovat, että aliedustetut ihmiset saavat jotain ansaitsematta.

Kun ajattelee sitä, tieteiden vähemmistöjen standardit ovat todennäköisesti korkeammat. Tieteessä työskennelläksesi sinun on noustava monien epäonnistumisten yläpuolelle, koska testaat hypoteeseja, jotka eivät ehkä pidä paikkaansa. Samalla kohtaat joskus ihmisiä, jotka kyseenalaistavat edes olemassaolosi pätevyyden. Pysyäksesi tässä ilmapiirissä, tarvitset paljon ylimääräistä karkeutta.

Miten päädyit lopulta tohtorin tutkintoon?

Kun olin San Franciscon osavaltiossa, Susan Fisher, joka opiskeli istukkaa Kalifornian yliopistossa San Franciscossa, tuli kertomaan meille työstään.

Hän on loistava tiedeviestintä. Hän hurmasi meidät kertomalla, kuinka istukka on tämä villi ja hullu elin, joka tekee kaikki nämä hämmästyttävät asiat. Kysyin heti, voisinko tehdä maisterin tutkimuksen hänen laboratoriossa, ja hän vastasi kyllä.

Valmistuttuani maisterintutkinnon, jäin UCSF:ään tekemään tohtorin tutkinnon hänen kanssaan. Käsittelimme istukan kehitystä ja sitä, kuinka sikiön istukka liittyy äidin verenkiertoon raskauden aikana. Havaitsimme, että tietyt erityiset ohjausproteiinit ohjaavat istukan solut valtimoihin eikä suoniin, ja julkaisimme useita artikkeleita yhdessä.

Loikoiko istukkatutkimuksesi pohjan sydäntutkimuksillesi?

Ehdottomasti. Istukkatutkimuksistamme on suora linja nykyiseen verisuonia koskeviin tutkimuksiimme.

Tämä johtuu siitä, että kun solut poistuvat istukasta ja siirtyvät äidin kohtuun, ne pääsevät valtimoihin - eivät suoneihin, vaan erityisesti valtimoihin. Ja sitten ne vuoraavat valtimoita ja tekevät omia pieniä istukasta peräisin olevia verisuonia. Ne ohjaavat verenvirtauksen äidin kohdusta istukan tiloihin, jotta sikiö voi imeä happea ja ravinteita.

Tämä kaikki liittyy verisuoniin, eikö niin? Ne jäljittelevät verisuonia, ja he aikovat valita verisuonen ja muodostaa pienen kanavan.

Joten kyllä, istukan tutkiminen sai minut kiinnostumaan verisuonista ja niitä muotoilevista eri molekyyleistä.

Kuinka lähellä olet regeneratiivisen hoidon löytämistä sydänkohtauksiin?

On mahdotonta ennustaa. Mutta sanoisin, että olemme 10-20 vuoden päässä. Tällä hetkellä kaksi kolmasosaa laboratoriostani tutkii regeneraatiota.

Hiirillä olemme osoittaneet, että tutkimamme biokemialliset reitit voivat parantaa toipumista kokeellisen sydänkohtauksen jälkeen. Se on ensimmäinen askel kohti sitä, että se mahdollisesti toimii ihmisillä. Mutta olen todella kiinnostunut käyttämään eri lajeja oppimaan uusia asioita sivuverisuonista.

Esimerkiksi marsut ovat ainoat lajit, joiden sydämessä on täydellisesti toimivat sivuvaltimot. Toisin sanoen niiden sivut voivat ohjata verenvirtauksen kokonaan uudelleen sepelvaltimoiden tukkeutumisen jälkeen, joten sydänlihaksen kuolemaa ei tapahdu. Heillä on sivuvaltimoita koko elämänsä ajan, ei vain sydänvammojen seurauksena. Tämän vuoksi marsut ovat pohjimmiltaan kestäviä sydänkohtauksille.

Kysymme, miten marsujen kehitys on erilaista, jotta voimme löytää molekyylejä, jotka muodostavat vakuuksia heidän sydämeensä. Toivomme, että tämä johtaa sovelluksiin muissa lajeissa. Haluaisimme siirtää tämän ominaisuuden hiirille ja lopulta ihmisille.

Kaksikymmentä vuotta? On pitkä aika odottaa, että jotain konkreettista tapahtuu.

Se sopii minulle, koska matkan varrella tapahtuu paljon hauskoja asioita. Siksi ihmisestä tulee ensin tiedemies. Sinusta tulee etsivä ja taiteilija. Laitat vihjeitä yhteen. Ja sitten opit kuinka urut toimivat.