بحث ماده فعال در مقابل مواد کمکی برای نانوداروها

بحث ماده فعال در مقابل مواد کمکی برای نانوداروها

تمبر زمان: 27 آوریل 2023، 2:00 بعد از ظهر
گره منبع: 2612796

یک مطالعه موردی مناسب برای فرض فوق، که همچنین بر تفاوت در بررسی نظارتی تاکید می کند، می تواند در تایید اخیر نانوداروهای مبتنی بر اسید ریبونوکلئیک (RNA) یافت شود. LNP های مرتبط نزدیک به عنوان سیستم تحویل برای سه داروی RNA زیر استفاده شده است: درمان مبتنی بر RNAi Alnylam برای درمان آمیلوئیدوز ارثی ترانس تیرتین (hATTR) (نام تجاری: Onpattro). واکسن Pfizer–BioNTech COVID-19 بر اساس فناوری mRNA (نام تجاری: Comirnaty)؛ و واکسن کووید-19 مدرنا (نام تجاری: Spikevax) که همچنین بر اساس فناوری mRNA است. اجزای منفرد سه محصول LNP بسیار مشابه هستند (شکل XNUMX). 1.)16. به طور خلاصه، LNP ها از یک لیپید کاتیونی قابل یونیزاسیون، یک لیپید PEGylated، کلسترول و یک لیپید ساختاری (دی استئاروئیل فسفاتیدیل کولین، DSPC) تشکیل شده اند.

شکل 1: LNP های مشابه در Onpattro، Comirnaty و Spikevax.
شکل 1

LNP های مورد استفاده در Onpattro، Comirnaty و Spikevax چندین ویژگی مشترک دارند. به طور خاص، هر سه محصول از ترکیبی از چهار نوع مختلف لیپید ساخته شده اند. دو تا از این لیپیدها، یعنی کلسترول و DSPC، برای هر سه محصول یکسان هستند. دو لیپید دیگر، لیپیدهای قابل یونیزاسیون با گروه آمین سوم و لیپیدهای PEGylated هستند که برای هر سه محصول مشابه هستند. به طور کلی، LNP ها در سه محصول از نظر ترکیب و ساختار شباهت دارند.

تصویر بزرگ

هر سه دارو توسط FDA و EMA تایید شده اند. با این حال، علیرغم داشتن ترکیبات LNP بسیار مشابه، اجزای LNP Spikevax توسط متقاضی طبقه بندی متفاوتی داشتند. این طبقه بندی توسط FDA پذیرفته شد، و در نتیجه، Spikevax LNP متفاوت از LNP های مشابه در دو محصول دیگر بررسی شد. ما پرونده های نظارتی مربوطه را در زیر مقایسه و مقایسه می کنیم. برای EMA این جزئیات در گزارش ارزیابی عمومی اروپا (EPAR) یافت می‌شود، و برای FDA ایالات متحده، اطلاعات در اسناد بازبینی و تأیید در دسترس عموم (نامه‌های تأیید FDA، برچسب‌های محصول، مبنای خلاصه‌ای برای اقدام نظارتی و یادداشت‌های بازنگری) موجود است. ).

Onpattro

به گفته EMA، محصول دارویی Onpattro یک LNP است که از مخلوطی از چهار ماده کمکی لیپیدی تشکیل شده است که siRNA دو رشته ای (ds-siRNA) پاتیسیران سدیم (ماده فعال) را در خود محصور می کند. دو مورد از لیپیدها، DLin-MC3-DMA و PEG2000-C-DMG، به عنوان مکمل های جدید در نظر گرفته می شوند.17. FDA ایالات متحده به طور مشابه چهار جزء لیپیدی تشکیل دهنده LNP را به عنوان مواد کمکی در نظر می گیرد که DLin-MC3-DMA و PEG2000-C-DMG نیز به عنوان جدید معرفی شده اند.18.

اسپیکواکس

Moderna در ارائه اولیه پرونده نظارتی خود mRNA و اجزای لیپیدی را به عنوان ماده دارویی اعلام کرد.19. در طول بررسی EMA از این نسخه اول، اشاره شد که فقط mRNA باید به عنوان ماده فعال در نظر گرفته شود. بنابراین، پرونده Spikevax باید اصلاح می شد تا مطابق با الزامات اتحادیه اروپا باشد، زیرا EMA هر چهار جزء لیپیدی LNP را به عنوان مواد کمکی در نظر می گیرد. دو مورد از اینها جدید در نظر گرفته می شوند، یعنی SM-102، یک ماده افزودنی لیپیدی قابل یونیزاسیون، و مزدوج پلی اتیلن گلیکول-لیپید، PEG2000-DMG. 19).

برخلاف بررسی EMA، FDA طبقه‌بندی مدرنا از PEG2000-DMG و SM-102 را به‌عنوان «مواد اولیه» برای ماده دارویی و نه به عنوان مواد کمکی پذیرفت.20 و پرونده نظارتی بر این اساس ساختار یافته باقی ماند. لیست کامل مواد کمکی شامل PEG2000-DMG و SM-102 (و نه دو لیپید باقیمانده) می شود و یادداشت بررسی BLA Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) به صراحت بیان می کند که محصول دارویی mRNA-1273 حاوی هیچ ماده کمکی جدیدی نیست. اساس خلاصه FDA برای اقدامات نظارتی نیز LNP را تحت شرح ماده فعال فهرست می کند.21. بررسی سم شناسی FDA برای Spikevax در کنار حکم خود در بخش CMC22 SM-102 و PEG2000-DMG را به عنوان "مواد غیرفعال" شناسایی می کند، از این رو SM-102 و PEG2000-DMG را به عنوان مواد کمکی به جای مواد اولیه برای ماده دارویی در نظر می گیرد.

مجلسی

مطابق با بررسی Spikevax، EMA لیپیدهای ساختاری Comirnaty را DSPC و کلسترول و لیپیدهای عملکردی ALC-0315 و ALC-0159 را به عنوان مواد کمکی در نظر می گیرد که دو مورد اخیر را جدید می دانند.23. در مقابل این، و به حکم خود در مورد Spikevax، FDA بیان می کند که Comirnaty حاوی چهار مکمل غیرفعال لیپیدی دارویی است. یعنی، DSPC، کلسترول، ALC-0159 و ALC-0315، که دو مورد آخر به عنوان مواد کمکی جدید توصیف می شوند.24. با توجه به مبنای خلاصه FDA برای اقدامات نظارتی، چهار لیپید تشکیل دهنده LNP Comirnaty تابعی از یک "جزء لیپیدی" دارند در حالی که همه مواد دیگر، که ظاهراً مواد غیرفعال نیز هستند، به عنوان مواد کمکی در نظر گرفته می شوند.25.

به طور خلاصه، FDA لیپیدهای Spikevax را به عنوان بخشی از ماده دارویی بررسی کرد، در حالی که لیپیدهای بسیار مشابه در Onpattro و Comirnaty به عنوان مواد کمکی بررسی شدند. EMA در بررسی آنها سازگارتر بود، زیرا لیپیدها در هر سه LNP به عنوان مواد کمکی فهرست شده‌اند. ما در اینجا تأکید می کنیم که مطالعه موردی ما برای این سه LNP داده های اختصاصی ارائه شده در پرونده های نظارتی را ارزیابی نمی کند و به اطلاعات در دسترس عموم محدود می شود.

تمبر زمان:

بیشتر از نانوتکنولوژی طبیعت