05 de enero de 2024
(Proyector Nanowerk) Los científicos llevan mucho tiempo intentando decodificar la compleja comunicación entre orgánulos celulares que regula prácticamente todos los aspectos de la salud y las enfermedades humanas. Las mitocondrias y los lisosomas interactúan a través de “sitios de contacto” transitorios, intercambiando iones y moléculas vitales que controlan los procesos desde el envejecimiento hasta el cáncer. Sin embargo, las dimensiones a nanoescala y la naturaleza efímera de estos sitios han frustrado la comprensión de cómo fluyen las sustancias entre los orgánulos, obstaculizando los esfuerzos para manipular esta interferencia con fines terapéuticos. Ahora, como se informó en un artículo reciente en Pequeñas Estructuras (“Ion Monitoring at Nanoscale Sites of Interorganelle Membrane Contact in Living Cells”), los investigadores han combinado microscopía de superresolución y biosensores de iones especialmente diseñados para rastrear los cambios de pH entre las mitocondrias y los lisosomas durante sus contactos de microsegundos. El trabajo revela las primeras imágenes en alta definición de iones que fluyen entre orgánulos, al tiempo que demuestra una plataforma para detectar fármacos que modulen este intercambio. La nueva técnica promete iluminar los misterios de larga data en torno a la comunicación entre organelos y cómo gobierna el destino celular. Esto podría permitir un control sin precedentes sobre los mensajes entre compartimentos celulares para diagnósticos y tratamientos de enfermedades de próxima generación.
Diseño y caracterización óptica del H.+ sonda sensible BDP-RhB. a) Diagrama esquemático del diseño de BDP-RhB para conversión de fluorescencia basada en FRET en lisosomas. b) Espectros de fluorescencia de la sonda BDP-RhB (10.0 µM) en soluciones con varios valores de pH (3–10). c) La relación entre la intensidad de fluorescencia I582/I518 versus el valor del pH. (Reimpreso con autorización de Wiley-VCH Verlag)
Descifrando el código de comunicación de los orgánulos
Como centrales eléctricas del cuerpo que suministran energía para los procesos celulares, las mitocondrias deben coordinarse estrechamente con orgánulos digestivos como los lisosomas que degradan y reciclan biomoléculas. Los contactos que permiten esta diafonía persisten durante apenas microsegundos o milisegundos, frustrando los esfuerzos por capturar su dinámica de señalización. Técnicas como la microscopía de fluorescencia permiten marcar orgánulos con tintes que cambian de color en respuesta a iones como el H sensible al pH.+. Pero los microscopios ópticos convencionales carecen de la resolución espacial y temporal para visualizar contactos a nanoescala y señales transitorias rápidas. Si bien los microscopios de súper resolución y alta velocidad ahora pueden resolver los límites de los orgánulos, faltan detectores de iones especialmente diseñados para rastrear la rápida interacción química en estos puntos de contacto.Uniendo puntos con rastreadores de iones especializados
Para cerrar esta brecha, un equipo de investigación conjunto de China desarrolló un H+ Colorante indicador que emite fluorescencia verde o roja dependiendo de los cambios de pH. Al conjugar este tinte "FRET" para atacar los lisosomas, el grupo reveló hinchazón y mayor acidez en estos orgánulos al entrar en contacto con las mitocondrias. Esto sugiere H+ Los iones pueden transferirse de las mitocondrias a los lisosomas durante su encuentro de microsegundos. En particular, los investigadores tomaron imágenes de células vivas en un "microscopio de iluminación estructurada" (SIM) que supera los límites de resolución convencionales en 2 veces. Al capturar 12 fotogramas por segundo, SIM proporcionó los primeros vídeos a nanoescala de orgánulos que se comunican en sistemas vivos. La cuantificación de los cambios en las proporciones de fluorescencia del tinte de pH personalizado permitió medir por primera vez la acidificación de los orgánulos y la diafonía entre orgánulos.Detección de fármacos para interceptar mensajes de orgánulos
Además de dilucidar la biología básica de la comunicación entre organelos, los investigadores desarrollaron un algoritmo de análisis de imágenes automatizado para detectar candidatos a fármacos que influyan en H.+ Intercambio entre mitocondrias y lisosomas. El algoritmo clasificó imágenes celulares basándose en proporciones de tintes fluorescentes y colocalización de orgánulos, cuantificando rápidamente los cambios de pH y los estados de contacto. Al examinar un panel de fármacos de las vías de autofagia, apoptosis y necrosis, el algoritmo estratificó con éxito los compuestos que se esperaba que aumentaran o disminuyeran la acidificación de los orgánulos. Una mayor optimización del aprendizaje automático podría hacer que dichas plataformas de imágenes se adapten a campañas de detección de drogas de alto rendimiento.Iluminando el papel de los mensajes de orgánulos en las enfermedades
Beyond tools for biomedical research, the work has profound implications for elucidating how organelle contacts control the balance between health and disease. The researchers suggest impaired acidification and elongated mitochondria-lysosome contacts may represent early pathogenic events leading to cancer and neurodegenerative disorders. While contact points have been observed forming then dissolving between organelles, existing imaging lagged minutes behind the actual signaling events. By capturing ion fluxes with millisecond frames, the new platform promises to expose how organelles communicate to keep cells functioning smoothly; and how errors in this coded exchange triggers catastrophe. As well as filming these elusive contacts in action, the ability to pharmacologically manipulate crosstalk could spur new generations of ion modulating drugs – conceived by organelle messaging rather than crudely targeting single proteins. Much further work remains to decode the dialects deployed at different organelle communication hubs throughout the cell. But by resolving the nanoscopic envoys that mediate this traffic, pioneering technologies like this are lighting the way.
– Michael es autor de tres libros de la Royal Society of Chemistry:
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