Συζήτηση για ενεργά συστατικά εναντίον εκδόχων για νανοϊατρικά

Αναδημοσίευση από τον Πλάτωνα

Ακολουθούν: 0

Μια σχετική μελέτη περίπτωσης για την παραπάνω υπόθεση, η οποία υπογραμμίζει επίσης μια ανομοιότητα στη ρυθμιστική αναθεώρηση, μπορεί να βρεθεί στην πρόσφατη έγκριση νανοφαρμάκων που βασίζονται στο ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA). Τα στενά συνδεδεμένα LNPs έχουν χρησιμοποιηθεί ως το σύστημα χορήγησης για τα ακόλουθα τρία φάρμακα RNA: Θεραπεία με βάση το RNAi του Alnylam για τη θεραπεία της κληρονομικής αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη (hATTR) (εμπορική ονομασία: Onpattro). το εμβόλιο Pfizer–BioNTech για τον COVID-19 που βασίζεται στην τεχνολογία mRNA (εμπορική ονομασία: Comirnaty). και το εμβόλιο Moderna COVID-19 (εμπορική ονομασία: Spikevax), που βασίζεται επίσης στην τεχνολογία mRNA. Τα επιμέρους συστατικά των τριών προϊόντων LNP είναι πολύ παρόμοια (Εικ. 1.)¹⁶. Εν συντομία, τα LNPs αποτελούνται από ένα ιονιζόμενο κατιονικό λιπίδιο, ένα PEGυλιωμένο λιπίδιο, χοληστερόλη και ένα δομικό λιπίδιο (διστεαροϋλφωσφατιδυλοχολίνη, DSPC).

εικόνα 1 — **Εικ. 1: Παρόμοια LNP σε Onpattro, Comirnaty και Spikevax.**

Και τα τρία φάρμακα είναι εγκεκριμένα από τον FDA και τον EMA. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι έχουν πολύ παρόμοιες συνθέσεις LNP, τα συστατικά LNP της Spikevax ταξινομήθηκαν διαφορετικά από τον αιτούντα. Αυτή η ταξινόμηση έγινε αποδεκτή από τον FDA και, κατά συνέπεια, το Spikevax LNP εξετάστηκε διαφορετικά από τα συγγενή LNP στα άλλα δύο προϊόντα. Συγκρίνουμε και αντιπαραβάλλουμε τους αντίστοιχους ρυθμιστικούς φακέλους παρακάτω. Για τον EMA αυτές οι λεπτομέρειες βρίσκονται στην Ευρωπαϊκή Έκθεση Δημόσιας Αξιολόγησης (EPAR) και για τον FDA των ΗΠΑ, οι πληροφορίες περιέχονται στα δημόσια προσβάσιμα έγγραφα ελέγχου και έγκρισης (επιστολές έγκρισης του FDA, ετικέτες προϊόντων, συνοπτική βάση για κανονιστική δράση και υπομνήματα αναθεώρησης ).

Onpattro

Σύμφωνα με τον EMA, το φαρμακευτικό προϊόν Onpattro είναι ένα LNP που σχηματίζεται από ένα μείγμα τεσσάρων λιπιδικών εκδόχων που ενθυλακώνουν το δίκλωνο siRNA (ds-siRNA) νατριούχο πατισιράνη (δραστική ουσία). Δύο από τα λιπίδια, το DLin-MC3-DMA και το PEG2000-C-DMG, θεωρούνται νέα έκδοχα¹⁷. Η FDA των ΗΠΑ θεωρεί ομοίως τα τέσσερα λιπιδικά συστατικά που σχηματίζουν το LNP ως έκδοχα, με τα DLin-MC3-DMA και PEG2000-C-DMG να χαρακτηρίζονται επίσης ως νέα¹⁸.

Spikevax

Στην αρχική υποβολή του ρυθμιστικού φακέλου της, η Moderna δήλωσε το mRNA και τα λιπιδικά συστατικά ως τη φαρμακευτική ουσία¹⁹. Κατά την ανασκόπηση αυτής της πρώτης έκδοσης από τον EMA, επισημάνθηκε ότι μόνο το mRNA θα πρέπει να θεωρείται ως δραστική ουσία. Ως εκ τούτου, ο φάκελος Spikevax έπρεπε να τροποποιηθεί ώστε να είναι σύμφωνος με τις απαιτήσεις της ΕΕ, καθώς ο EMA θεωρεί και τα τέσσερα λιπιδικά συστατικά του LNP ως έκδοχα. Δύο από αυτά θεωρούνται νέα, συγκεκριμένα, το SM-102, ένα ιονιζόμενο λιπιδικό έκδοχο, και το συζυγές πολυαιθυλενογλυκόλης-λιπιδίου, PEG2000-DMG (αναφ. ¹⁹).

Σε αντίθεση με την ανασκόπηση του EMA, η FDA αποδέχτηκε την ταξινόμηση των PEG2000-DMG και SM-102 από τη Moderna ως «εναρκτήρια υλικά» για τη φαρμακευτική ουσία και όχι ως έκδοχα²⁰ και ο κανονιστικός φάκελος παρέμεινε αναλόγως δομημένος. Ο πλήρης κατάλογος των εκδόχων δεν περιλαμβάνει τα PEG2000-DMG και SM-102 (ούτε τα δύο εναπομείναντα λιπίδια) και το Μνημόνιο Αναθεώρησης BLA Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) αναφέρει ρητά ότι το φαρμακευτικό προϊόν mRNA-1273 δεν περιέχει νέα έκδοχα. Η συνοπτική βάση του FDA για ρυθμιστική δράση παραθέτει επίσης το LNP στην περιγραφή του δραστικού συστατικού²¹. Σε αντίθεση με τη δική του απόφαση στην ενότητα CMC, η τοξικολογική ανασκόπηση του FDA για το Spikevax²² προσδιορίζει τα SM-102 και PEG2000-DMG ως «ανενεργά συστατικά», ως εκ τούτου θεωρεί τα SM-102 και PEG2000-DMG ως έκδοχα και όχι ως αρχικά υλικά για τη φαρμακευτική ουσία.

Comirnaty

Σύμφωνα με την ανασκόπηση του Spikevax, ο EMA θεωρεί τα δομικά λιπίδια της Comirnaty DSPC και τη χοληστερόλη και τα λειτουργικά λιπίδια ALC-0315 και ALC-0159 ως έκδοχα, με τα δύο τελευταία να θεωρούνται νέα²³. Σε αντίθεση με αυτό, και με την απόφασή του για το Spikevax, η FDA δηλώνει ότι το Comirnaty περιέχει τέσσερα φαρμακολογικά ανενεργά λιπιδικά έκδοχα. Συγκεκριμένα, DSPC, χοληστερόλη, ALC-0159 και ALC-0315, με τα δύο τελευταία να περιγράφονται ως νέα έκδοχα²⁴. Σύμφωνα με τη συνοπτική βάση του FDA για ρυθμιστική δράση, τα τέσσερα λιπίδια που αποτελούν το LNP της Comirnaty έχουν μια λειτουργία «λιπιδικού συστατικού», ενώ όλα τα άλλα συστατικά, επίσης υποτιθέμενα ανενεργά συστατικά, θεωρούνται ως έκδοχα²⁵.

Εν ολίγοις, ο FDA εξέτασε τα λιπίδια στο Spikevax ως μέρος της φαρμακευτικής ουσίας, ενώ πολύ παρόμοια λιπίδια στο Onpattro και στο Comirnaty εξετάστηκαν ως έκδοχα. Ο EMA ήταν πιο συνεπής στην ανασκόπησή του, καθώς τα λιπίδια και στα τρία LNP αναφέρονται ως έκδοχα. Τονίζουμε εδώ ότι η μελέτη περίπτωσης μας για αυτά τα τρία LNP δεν αξιολογεί τα ιδιόκτητα δεδομένα που παρέχονται στους ρυθμιστικούς φακέλους και περιορίζεται σε πληροφορίες που είναι διαθέσιμες στο κοινό.