Sie untersucht wachsende Arterien, um die Genesung nach einem Herzinfarkt zu unterstützen

Es wird geschätzt, dass der menschliche Körper etwa 60,000 Meilen von Blutgefäßen enthält. Das Herz muss unaufhörlich Blut durch jeden Zentimeter von ihnen pumpen, um den unermesslichen Bedarf des Körpers an Sauerstoff und Nährstoffen zu decken. Weil aber auch das Herz seine eigenen Bedürfnisse hat, bilden einige dieser Gefäße ein filigranes Netz von Herzkranzgefäßen, die den Herzmuskel durchziehen. Wenn etwas mit diesen Arterien schief geht – wie wenn eine Cholesterinplakette, die auf ihrer Auskleidung wächst, reißt und sie blockiert – können Teile des Herzens versagen und manchmal absterben. Selbst wenn jemand einen solchen Herzinfarkt überlebt, kann das entstehende Narbengewebe die Kraft und Leistungsfähigkeit des Herzens dauerhaft beeinträchtigen. Das Verständnis des Wachstums, der Entwicklung und des Erhalts von Koronararterien ist daher entscheidend, um die Zahl der Herzerkrankungen zu verringern.

Kristy Rotes Pferd, außerordentlicher Professor für Biologie an der Stanford University und Mitglied des Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine der Schule, ist führend bei der Verfolgung dieses Verständnisses. Sie hat bahnbrechende Studien zur Entstehung von Blutgefäßen im Herzen von Säugetieren veröffentlicht. Die Hoffnung ist, dass das, was sie und ihre Kollegen über das Wachstum dieser Gefäße während der fötalen Entwicklung gelernt haben, helfen könnte, das Herz nach einem Herzinfarkt zu retten.

Im Jahr 2021 wählte das Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Red Horse für sein Prestige aus Ermittlerprogramm, vielleicht der reichste Preis in der Biologie. Ihr Stanford-Labor wird über einen Zeitraum von sieben Jahren 9 Millionen Dollar erhalten, um seine Forschung zu finanzieren. Das Stipendium war ein Segen für ihre Wissenschaft, aber es hat auch Möglichkeiten für Red Horse, die Cherokee-Abstammung ist, geschaffen, ihre Unterstützung und Fürsprache für indianische Wissenschaftler zu verdoppeln.

Wie viel sprach letzten Sommer mit Red Horse, als sie New York besuchte, und später in Videoanrufen. Die Interviews wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit komprimiert und bearbeitet.

Im Jahr 2021 wurden Sie für Ihre Forschung im Zusammenhang mit der Regeneration und Reparatur von Herzgewebe zum HHMI-Untersucher ernannt. Können Sie diese Studien bitte beschreiben?

Diese Arbeit konzentrierte sich auf das Herz und seine Blutgefäße – ihre embryonale Entwicklung und ihre biologischen Funktionen. Insbesondere haben wir uns darauf konzentriert, wie das Herz-Kreislauf-System gebildet wird, und auf spezialisierte Blutgefäße, die Kollateralarterien genannt werden. Diese können in Tieren wie Mäusen und Meerschweinchen und auch einigen (aber nicht allen) Menschen gefunden werden.

Normalerweise bilden sich Kollateralen als Reaktion auf eine Herzverletzung. Wenn das Herzkranzgefäßsystem beschädigt ist, das Blut zum Herzmuskel bringt, stellen Kollateralarterien neue Verbindungen im verletzten Bereich her. In unserer Forschung haben wir gesehen, dass bei blockierten Koronararterien die Kollateralen in einigen Fällen zu einem alternativen Weg für den Blutfluss zum Herzmuskel werden können. Sie können als natürliche Umgehungswege fungieren.

Könnte dies für die Behandlung von Herzerkrankungen wichtig sein?

Ja, wir hoffen, dass das Verständnis von Kollateralen der Schlüssel zu einer neuen Art von regenerativer Therapie sein könnte. Wir haben uns angesehen, wie sich diese Art von Blutgefäßen entwickelt und ob es irgendwann in der Zukunft eine wirksame Therapie für Menschen mit verstopften Herzkranzgefäßen sein könnte, sie zum Wachstum zu bringen.

Herzinfarkte treten auf, wenn das Blut eine Gefäßblockade nicht umgehen kann. Wie Schlaganfälle passieren sie in den Blutgefäßen. Wenn dem Herzmuskel Sauerstoff und Nährstoffe verweigert werden, stirbt Herzgewebe. Deshalb kommt es in vielen Fällen zu Herzversagen. Aber was wäre, wenn wir einen Weg finden könnten, neue Koronararterien zu erzeugen, um Nährstoffe zum Herzen zu bringen? Können wir den Herzmuskeltod verhindern?

Eine unserer großen Entdeckungen ist, dass sich gleich nach der Geburt – also bei Neugeborenen oder Neugeborenen – leicht Kollateralen im Herzen von Säugetieren bilden. Dies kann ein Grund dafür sein, dass in den seltenen Fällen von Herzinfarkten bei Neugeborenen diese schnell heilen können. Ihre Kollateralen erstrecken sich aus regulären Arterien und wandern zu einer Verletzung. Aber bei Erwachsenen ist der Prozess weniger effizient.

Wie weit sind Sie mit Ihrer Recherche gekommen?

Nun, unter anderem haben wir entdeckt, dass diese Kollateralarterien aus den gleichen Zelltypen bestehen wie normale Arterien.

Vor unserer Forschung wurde angenommen, dass neue Kollateralen nur transformierte Kapillaren sind – kleine, bereits bestehende Blutgefäße, die erweitert und umgebaut wurden. Das kommt vor, aber tatsächlich können Kollateralen auch aus bestehenden Arterien neu herauswachsen.

In Experimenten mit jungen Mäusen erzeugten wir Blutgefäßverstopfungen und Herzinfarkte. Das löste die Entwicklung neuer Kollateralen bei den Tieren aus. Die Kollateralen entstanden in der Auskleidung normaler Arterien und wuchsen dann bis zu der Stelle, an der der Schaden auftrat.

Später identifizierten wir ein Protein, CXCL12, das die Bildung von Kollateralarterien aktiviert. Wir haben es verwendet, um den Prozess in erwachsenen Mäusen wieder zum Leben zu erwecken. Derzeit suchen wir nach weiteren Proteinen, die an diesem Prozess beteiligt sind. Als nächstes beabsichtigen wir zu erfahren, warum einige Menschen Kollateralen haben und andere nicht.

Prominente Wissenschaftler sagen, dass Sie und Ihre Kollegen die Koronarforschung verändert haben. Ihr Stanford-Kollege Irving Weissmann, die legendäre Stammzellenforscherin, sagte mir: „Kristy hat uns eine völlig andere Sichtweise auf Blutgefäße gegeben.“

Ich glaube, er spricht von meiner Postdoc-Arbeit mit Markus Krasnow. Bis zu unserer Veröffentlichung im Jahr 2010 war die gängige Meinung, dass die Koronararterien aus der zellulären Hülle des embryonalen Herzens – Gewebe namens Epikard – hergestellt wurden. In unseren Experimenten haben wir jedoch gesehen, dass sie stattdessen aus zwei anderen Quellen stammen: einer Vene neben dem Herzen, dem Sinus venosus, und der inneren Auskleidung des Herzens, dem Endokard.

Um dies zu entdecken, verwendete ich neue Techniken, um die Herzentwicklung zu untersuchen. Die alte Methode, um einen Einblick in das Geschehen zu erhalten, bestand darin, Gewebeschnitte anzufertigen, sehr dünne Gewebescheiben, die nacheinander kleine Stücke des Herzens betrachteten. Ich brachte diese Idee ein, die gesamte Orgel auf einmal zu betrachten. Dieser Ansatz enthüllte die Ursprünge der Koronararterien, weil man sehen konnte, wo sie austraten, und man konnte physische Verbindungen sehen, die man nicht sehen konnte, wenn man nur Gewebe in Scheiben und Würfel schnitt.

Darüber hinaus hatte Irv Weissman diese neuartige Technik entwickelt, um einzelne Zellen zu betrachten. Er hatte diese Linie von speziell modifizierten Mäusen erstellt, bei denen wir nur wenige Zellen in einem Bereich mit einer Farbe markieren konnten. Nach dem Markieren der Zellen konnte man während der Entwicklung sehen, wohin die Zellen und ihre Nachkommen gewandert sind. Wir haben das verwendet, um uns dabei zu helfen zu bestätigen, dass die Koronararterien aus einer Vene und der inneren Auskleidung des Herzens stammen.

Es muss aufregend gewesen sein, etwas so Unerwartetes zu entdecken.

Absolut. Es war aufregend, als wir tatsächlich sahen, dass es diese zwei verschiedenen Vorläufer der Herzkranzgefäße gab, und wir sahen, wie sie aus dem Inneren der Herzkammer kamen.

Man konnte sehen, wie das Innere des Herzens diese kleinen Kugeln ausspuckte. Sie tauchten in diesen Kreisen auf, als wären sie kleine Wasserbälle. Und dann breiten sie sich aus. Ich dachte: „Was? Wow!" So hatten wir das Wachstum der Blutgefäße nicht erwartet.

Faszinierend ist auch, dass man, wenn man sich die einzelnen Zellen früh in der Entwicklung der Herzkranzgefäße ansieht, erkennen kann, welche aus der Vene und welche aus der Herzauskleidung stammen. Sie tragen unterschiedliche molekulare Signaturen. Aber wenn die Herzkranzgefäße ausgereift sind, scheinen sich alle Zellen auf die exakt gleiche Form zu konvergieren, bis hin zur Ebene der identischen Genexpression. Sie reagieren also auf Herzverletzungen in gleicher Weise.

Warum sollte die Natur zwei verschiedene Arten haben, dieselben Zellen herzustellen? Das wirkt seltsam verschwenderisch.

Dazu gibt es zumindest ein paar Ideen. Da Koronararterien für die Gesundheit eines Tieres so wichtig sind, besteht eine Möglichkeit darin, dass uns dies eine zusätzliche Möglichkeit bietet, sie zu züchten. In Experimenten haben wir gezeigt, dass, wenn das Wachstum von Herzkranzgefäßen aus dem Sinus venosus unterbrochen wird, die Gefäße aus dem Endokard sich ausdehnen, um die Lücke zu füllen.

Zwei Quellen zu haben, kann auch dazu beitragen, dass das Netzwerk der Koronararterien schneller wächst. Mehr Ausgangsmaterial bedeutet schnellere Expansion. Das optimale Wachstum der Gefäße scheint wichtig dafür zu sein, dass sich der Herzmuskel selbst schnell zu einer straffen, kompakten Form entwickelt, die das Herz benötigt, um effizient zu schlagen.

Das Natur Papier, in dem Sie, Weissman und Krasnow die beiden Quellen der Koronararterien beschrieben, war eine Bombe. Hast du dich später gefragt, ob du das jemals übertreffen würdest?

Es war eine auffällige Sache, dieser Befund. Und wenn Sie etwas Auffälliges tun, diskutieren viele Leute darüber und fragen sich, ob es wirklich wahr ist. Was ich in den nächsten Jahren in meinem Labor gemacht habe, war, neue Werkzeuge zu entwickeln, damit wir das hinbekommen. Wir zeigten, dass das auffällige Papier tatsächlich wahr war, und ich konzentrierte mich als Nächstes darauf, die Details zu beweisen.

Das ist eines der Dinge, die meiner Meinung nach das Besondere an meinem Labor sind. Wir gehen nicht nur auf die spritzige Veröffentlichung und ziehen dann weiter. Wir nehmen uns die Zeit, die Biologie zu beschreiben, und bemühen uns wirklich, sicherzustellen, dass wir richtig liegen.

Das HHMI Investigator Program ist eine der reichsten Auszeichnungen in der biologischen Forschung. Dafür wurden Ihnen über sieben Jahre neun Millionen Dollar versprochen. Hat es Ihr Leben verändert?

Es hat alles verändert. Wie Sie sich vorstellen können, ist es äußerst befreiend, sieben Jahre lang über eine solide Finanzierung zu verfügen. Das bedeutet, dass ich mein Labor so betreiben kann, wie ich es möchte. Ich konnte neue fortschrittliche Geräte kaufen, einen professionellen Laborleiter einstellen und mehr Hilfspersonal einstellen.

Interessanterweise – und das war eine Überraschung – hat mich das HHMI-Stipendium auch dazu veranlasst, sehr tief in mein Erbe einzusteigen. Nachdem das Stipendium angekündigt worden war, begann ich von Leuten zu hören, viele von ihnen junge indianische Studenten, die fragten, wie es sei, ein indianischer Mensch zu sein, der in der Wissenschaft arbeite.

Ich glaube, sie haben meinen Namen auf der Liste der Ermittler gesehen und sich dann an mich gewandt. Ich habe versucht, darauf zu reagieren und etwas Mentoring zu leisten. Aber ihre Anfragen haben mich auch dazu gebracht, mehr über meine eigene Hintergrundgeschichte zu erfahren.

Was wussten Sie – oder nicht – über Ihre Herkunft?

Ich bin mit dem Wissen aufgewachsen, dass ich biracial bin. Mir wurde gesagt, ich sei ein Viertel Indianer.

Aber meine Beziehung zu meiner Herkunft war kompliziert. Es ist traurig für mich, dass ich nicht mehr darüber wusste, als ich ein Kind war. Meine Mutter, die weiß ist, war sehr jung, als sie mich bekam. Sie und mein Vater ließen sich scheiden, bevor ich ein Jahr alt war. Danach sind wir viel umgezogen: Arizona, Nevada, Arkansas.

Mein Vater war ein Ph.D. Ingenieur in New Mexico. Obwohl ich ihn oft sah, sprachen wir nicht viel über unsere Herkunft, wenn wir zusammen waren. Er war nicht sehr mit seinem eigenen Vater verbunden. Er war in Arkansas aufgewachsen, und sein Vater, mein Großvater väterlicherseits, lebte in Kalifornien.

In meinen frühen 20ern zog ich für die Graduate School nach Kalifornien, und da verband mich mein Vater mit seinem Vater und den Red Horses. Mein Großvater, dem ich jetzt sehr nahe stehe, hatte eine wilde Jugend. Als er schließlich sesshaft wurde, promovierte er in Bildungsverwaltung. Er leitete Indianerstudienprogramme an der UCLA, Arizona State und der University of Minnesota in Duluth, wo er Dekan war.

Mein Großvater erzählte mir auch, was er über unsere Familie wusste. Sein Vater, mein Urgroßvater, war ein verwaister Cherokee aus Oklahoma. Er war in die Bay Area gezogen und lebte dort unter den Ureinwohnern. Aus zeitgenössischen Zeitungsberichten habe ich erfahren, dass mein Urgroßvater ein Anwalt der indigenen Gemeinschaft war und für ihre Bürgerrechte kämpfte.

Ihre Familie trotzt den Stereotypen.

Ja, es ist interessant: Ich bin nicht bei meinem Vater aufgewachsen, und ich glaube, er hat seinen Vater erst mit 18 kennengelernt. Dabei sind wir alle drei promoviert!

Extreme Entschlossenheit scheint eine Eigenschaft von Red Horse zu sein. Mein Urgroßvater, der um die Zeit meiner Geburt starb, hatte viele Kinder mit verschiedenen Frauen. Ich habe einige von ihnen getroffen. Sie sind voller Energie und Entschlossenheit. Ich bin sehr schüchtern, aber ich habe diesen verrückten Antrieb. Als Kind habe ich mich gefragt, woher das kommt. Dann traf ich die Roten Pferde. Wir sind alle so!

Wollten Sie schon immer Wissenschaftler werden?

Ich würde sagen, dass meine Ambitionen als Kind unkonzentriert waren. Das mag daran liegen, dass wir so viel umgezogen sind. Ich war sozial unbeholfen. Ich verbrachte viel Zeit allein.

Wissenschaft wurde meine Leidenschaft in der High School. Wir lebten damals in Arkansas. Meine Biologielehrerin an der High School, Ms. Parnell, hat das Wissenschaftsfeuer entzündet. Ein großer Lehrer kann das tun.

Später, als Student an der University of Arkansas, nahm ich an einem Immunologiekurs teil und war so gut, dass der Dozent sagte: „Kristy, du könntest Laborarbeit machen.“

Ich dachte: „Was ist das?“

Dann wurde ich zu einer Studie geschickt, bei der ich Küken einen Nahrungszusatzstoff fütterte, um zu sehen, ob er ihr Immunsystem stärkt. Ich würde den Küken Blut abnehmen und ihre Immunzellen zählen. Das war so aufregend für mich. Es hat mich total an die Forschung gefesselt.

Wie haben Sie sich für eine Graduiertenschule entschieden?

Nun, wissen Sie, an der Universität von Arkansas waren sie nicht sehr gut in der Beratung. Ich hatte gute Noten und großen Enthusiasmus, und ich habe mich auf eine ganze Reihe von Promotionsprogrammen beworben. Ich bin auf keine reingekommen.

Was letztendlich geschah, war, dass der Staat San Francisco ein Masterprogramm hatte, das darauf abzielte, unterrepräsentierte Menschen in die Wissenschaft zu bringen. Ich glaube, sie haben meinen Namen gesehen und müssen gedacht haben: „Das ist jemand, den wir wollen.“

Sehen Sie sich selbst als jemanden, der von Affirmative Action profitiert hat?

Absolut. Und heute, als Leiter meines eigenen Labors, versuche ich, es zurückzuzahlen, indem ich Studenten aus unterrepräsentierten Gruppen ermutige. Ich habe derzeit drei einheimische Studenten, die in meinem Labor arbeiten, was an der Stanford University und ähnlichen Institutionen außerordentlich selten ist.

Wie fühlen Sie sich, wenn Sie von Angriffen auf Affirmative-Action-Programme hören?

Es beunruhigt mich, weil sie sagen, dass unterrepräsentierte Leute etwas Unverdientes bekommen.

Wenn Sie darüber nachdenken, sind die Standards für Minderheiten in den Wissenschaften wahrscheinlich höher. Um in der Wissenschaft zu arbeiten, muss man viele Misserfolge überwinden, weil man Hypothesen testet, die möglicherweise nicht wahr sind. Gleichzeitig begegnen Sie manchmal Menschen, die die Gültigkeit Ihrer Existenz überhaupt in Frage stellen. Um in dieser Atmosphäre bestehen zu können, brauchen Sie viel zusätzlichen Mut.

Wie sind Sie schließlich zur Promotion gekommen?

Während ich an der San Francisco State war, kam Susan Fisher, die die Plazenta an der University of California in San Francisco studierte, zu uns, um uns von ihrer Arbeit zu erzählen.

Sie ist eine großartige Wissenschaftskommunikatorin. Sie faszinierte uns, indem sie uns erzählte, dass die Plazenta dieses wilde und verrückte Organ ist, das all diese erstaunlichen Dinge tut. Ich fragte sofort, ob ich in ihrem Labor für meinen Master forschen könnte, und sie sagte ja.

Nach meinem Master bin ich an der UCSF geblieben, um bei ihr zu promovieren. Wir haben an der Entwicklung der Plazenta gearbeitet und daran, wie sich die fötale Plazenta während der Schwangerschaft mit der Blutversorgung der Mutter verbindet. Wir fanden heraus, dass bestimmte spezifische Leitproteine ​​Plazentazellen eher zu Arterien als zu Venen lenken, und wir veröffentlichten mehrere Artikel zusammen.

Hat Ihre Plazentaforschung den Grundstein für Ihre Herzstudien gelegt?

Absolut. Es gibt eine direkte Linie von unseren Studien der Plazenta zu unserer aktuellen Arbeit an Blutgefäßen.

Denn wenn Zellen die Plazenta verlassen und in die Gebärmutter der Mutter wandern, zielen sie auf die Arterien ab – nicht auf die Venen, sondern speziell auf die Arterien. Und dann kleiden sie die Arterien aus und bilden ihre eigenen kleinen, von der Plazenta abgeleiteten Blutgefäße. Diese leiten den Blutfluss aus der Gebärmutter der Mutter in die Plazentaräume um, damit der Fötus Sauerstoff und Nährstoffe aufnehmen kann.

Das hat alles mit Blutgefäßen zu tun, richtig? Sie ahmen ein Blutgefäß nach, und sie werden ein Blutgefäß kooptieren und eine kleine Leitung bilden.

Also ja, das Studium der Plazenta hat mein Interesse an Blutgefäßen und den verschiedenen Molekülen, die sie strukturieren, geweckt.

Wie nah sind Sie daran, eine regenerative Therapie für Herzinfarkte zu finden?

Es ist unmöglich vorherzusagen. Aber ich würde sagen, wir sind noch 10 bis 20 Jahre davon entfernt. Im Moment studieren zwei Drittel meines Labors die Regeneration.

Bei Mäusen haben wir gezeigt, dass die von uns untersuchten biochemischen Wege die Erholung nach einem experimentellen Herzinfarkt verbessern können. Das ist ein erster Schritt dahin, dass es möglicherweise beim Menschen funktioniert. Aber ich bin wirklich daran interessiert, verschiedene Arten zu verwenden, um neue Dinge über die kollateralen Blutgefäße zu lernen.

Meerschweinchen zum Beispiel sind die einzigen Arten, die perfekt funktionierende Kollateralarterien in ihrem Herzen haben. Das heißt, ihre Kollateralen können den Blutfluss nach einer Blockade in den Koronararterien vollständig umleiten, sodass kein Herzmuskeltod eintritt. Sie haben lebenslang Kollateralarterien, nicht nur als Folge von Herzverletzungen. Aus diesem Grund sind Meerschweinchen im Wesentlichen herzinfarktsicher.

Wir fragen, wie sich die Entwicklung von Meerschweinchen unterscheidet, damit wir die Moleküle entdecken können, die die Bildung der Kollateralen in ihrem Herzen bewirken. Wir hoffen, dass dies zu Anwendungen bei anderen Arten führen wird. Wir möchten diese Funktion auf Mäuse und schließlich auf Menschen übertragen.

XNUMX Jahre? Das ist eine lange Zeit, um darauf zu warten, dass etwas Konkretes passiert.

Für mich ist das in Ordnung, weil viele der lustigen Dinge auf dem Weg passieren. Deshalb wird man überhaupt erst Wissenschaftler. Du wirst Detektiv und Künstler. Sie haben Hinweise zusammengetragen. Und dann lernt man, wie eine Orgel funktioniert.